Derive de 4-0-(aminoglycosyl)-or4,6-di-0-(aminoglycosyl)-2,5 didesoxy-5,5-difluorostreptamine et pro

专利摘要:

公开号:WO1992003460A1
申请号:PCT/JP1991/001115
申请日:1991-08-22
公开日:1992-03-05
发明作者:Tomio Takeuchi；Sumio Umezawa；Tsutomu Tsuchiya；Tetsuo Shitara；Shunzo Fukatsu；Eijiro Umemura
申请人:Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai；
IPC主号:C07H15-00

专利说明:
[0001] 明 細 書
[0002] 4-0- ( 7 ミ ノ グリ コ シル） -又は 4,6-ジ -0- (ァ ミ ノ グ リ コ シル） - 2 , 5-ジデォキシ - 5， 5-ジフルォ 口 ス ト レ プタ ミ ン誘導体と その製造法
[0003] 技術分野
[0004] 本発明は、 新規な半合成ア ミ ノ配糖体抗生物質と し て、 ア ミ ノ配糖体抗生物質又はこれの各種デォキシ誘 導体から合成的に誘導された 5-デォキシ -5， 5-ジフル ォ ロ化誘導体、 並びに これの 1-N-ァシル化誘導体に関 し、 またこれ らの新規化合物を含む殺菌剤組成物に関 する。 更に、 本発明はこれら新規化合物の製造法に関 する。 これらの新規化合物はア ミ ノ配糖体抗生物質に 感受性の細菌および耐性な細菌に対して高い抗菌活性 を示 し且つ特徴的に著る し く 低減された毒性を有 して、 医療上で抗菌剤と して有用である。
[0005] 背景技術
[0006] カナマイ シン A、 B及び Cから誘導された種々 なデ ォキシカナマイ シン誘導体は有用な抗菌活性を有する が、 それらの抗菌スぺク トルはさ まざまな範囲であ り 、 よ り優れた新し い抗菌性化合物を創製する こ と は常に 要望されている。
[0007] 本発明者 らは 3 ' -デォキシ- 3 ' -フルォ ロ カナマイ シ ン A を 合成 し た （特開昭 61-40297号及び米国特許第 ， 634， 688号）。 更に、 本発明者は、 3'-デォ キシ -3'- フルォ ロ カナマイ シン B を合成 して これが耐性菌を含 めて種々 なグラム陽性菌、 グラム陰性菌に対して抗菌 活性を有する こ と認めた（特開昭 61- 140597号明細書参 照）。 更に、 3'， 4'-ジデォキシ -3 フルォ ロ カナマイ シ ン B を合成した （特開昭 62-51694号及び米国特許第 4， 845，0δ2号明細書参照）。
[0008] また、 本発明者らは、 1-N-〔（RS)-又は（S)-3-ァ ミ ノ -2-ヒ ド ロ キシプロ ピオ二ル〕-又は 1-N-〔（S)-4-ァ ミ ノ -2-ヒ ド ロ キシブチリル〕 -3'-デォキシ -3' -フルォロカ ナマイ シン A又は B も合成した（特開昭 61- 236791号明 細書参照）。
[0009] 更に、 本発明者 ら は、 2 '， 3 ' -ジデォ キシ - 2 ' -フル ォロ カナマイ シ ン A (特開昭 61-143393号明細書参照） 並びに 1-N-〔（RS)-又は (S)-3-ア ミ ノ -2-ヒ ド ロ キシ プロ ピオニル〕 -又は l-N〔（S)-4-ア ミ ノ -2-ヒ ドロ キシ ブチリル〕 -2'，3'-ジデォキシ -2' -フルォ ロ カナマイ シ ン A を合成 し た（特開昭 62-93296号及ぴ米国特許第 4，661，474号明細書）。
[0010] 他方、 シ ソ ミ シ ン分子中の 5位水酸基以外の水酸基 のすベて及びァ ミ ノ基のすべてを保護されたシソ ミ シ ン保護誘導体から、 ジェチルア ミ ノサルフ ァ ー ' ト リ フルオラィ ド（以下、 DASTと略称する）との反応によつ て、 5 -デォキシ -5-フルォ 口 - 5-ェピ -シソ ミ シンを製 造する こ と が K.L.Rinehart及び T.Suami. 編集によ る Γ Aminocyclitol Anti-bio-tics J , 371〜392頁 （ァメ リ カ ン ·ケ ミ カル ·ソサイエティ 発行、 1980年） に記载 されている。 また、 カナマイ シン Aから出発 して 4〃- デォキシ - -フルォ ロ - -ェピ-カナマイ シン A を製 造すな こ と 力、 iJournal of し arbohydrate Chemistry」、 1 巻 289頁（1982) に記載されているが、 この文献には カナマイ シン Aに比べて 4"-デォキシ - -フルォ ロ - ェピ-カナマイ シ ン Aの抗菌活性が弱いこ と が示さ れてある。
[0011] 更に、 rTetrahedron Lettersj 24卷、 17号、 1763— 1766頁（1983 ) には、 6' デォキシ -6^Λ-フルォ ロ カナマ ィ シン Α を製造する こ と；また 5， 6" -ジデォキシ- 5， 6" -ジ'フルォ 口 - 5-ェピ-カナマイ シ ン A を製造する こ と、 更に 5-デォキシ - 5-フルォ 口 - 5， 4' ジ-ェピ-カナマイ シ ン A を 製造す る こ と が記載 さ れ る 。 こ の 文 献 (rTetrahedron Lettersj 24卷、 17号、 1763〜1766頁 ( 1983) )には、 前記の -デォキシ - 6" -フルォ 口 カナマ ィ シン A、 5，6" -ジデォキシ -5，6' ジフル才 口 - 5-ェピ' -カナマイ シン A及ぴ 5-デォキシ -5-フルォ 口- 5，4' ジ -ェピ-カナマイ シン Aはカナマイ シン Aに比べて抗菌 活性がほぼ同等である こ と が記載されている。 従っ て、 この文献の記載からは、 カナマイ シ ン Aの 6"位水酸基 及び Z又は 5位水酸基を弗素で置換する こ と によっ て、 カナマイ ン ン Aの抗菌活性を増強でき る と の教示は得 られない。 まだ、 この文献には、 そ こ に記載される フ ルォ ロ カナマイ シ ン A誘導体について、 毒性その他の 生物活性に関する記載が全 く ない。 また、 「ケ ミ カル ' アブス 卜ラク ッ」 ， 104 , 301 (1979)にはカナマシン Aの 5位水酸基以外のア ミ ノ基、 水酸基を通常の保護基で保護した誘導体から、 DASTと の反応によって、 5-デォキシ -5 - フルォ口- 5-ェピ-力 ナマイ シ ン A を製造する方法が記載される。 しかしな がら、 この文献には、 カナマイ シン Aに比べて 5-デォ キシ -5-フノレオ 口 - 5-ェ ピ - カナマイ シン Aはその抗菌 活性を増強される こ と が示されていない。
[0012] 前述したよ う に、 従来では、 シ ソ ミ シンの 5位水酸 基を DASTで処理する こ と に よ リ 、 5位置換基の立体配 置の反転を伴ない又は伴わずに 5位水酸基を弗素で置 換を行って得た 5-デ才キジ- 5-フルォ口- 5-ェピ -シ ソ ミ シン又は 5-デォ キ シ -5-フルォ 口 -シ ソ ミ シ ンの場合 には、 シソ ミ シンの抗菌活性は有利に増強できないこ と が認め られておリ 、 また更に、 5 - デォキシ - 5-フル ォ 口 - 5-ェピ-カナマイ シ ン Aの場合にも、 母体化合物 カナマ シ ン Aに比べて抗菌活性は有利に増強できない こ と が認め られていた。
[0013] 従って、 すでに、 本発明者 らは、 本発明者らが先に 合成した 3'-デォキシ - 3' -フルォ ロカナマイ シ ン A又 は Β、 3'，4' -ジデォキシ -3'-フル才 ロ カナマイ シン B 及び 2'，3' -ジ'デォキシ - 2' -フルォロ カナマイ シン Aが 夫々 に、 対応の弗素置換されていない母体化合物に比 ベて改善された抗菌活性を示する こ と を認めている。 また、 シ ソ ミ シ ン及びカナマイ シン Aの場合には、 5 位水酸基を弗素で置換しても、 抗菌活性の有利な増強 が得られなかっ た事実をも認識した。 しかし、 別途、 本発明者らは、 カナマイ シン； B からカナマイ シン B に 比べて有利に増強又は改善された抗菌活性をもつ 5-デ ォキシ -5 - フルォロカナマイシン Bの合成の研究を行 い、 その合成に成功すると共に、 更に、 3' - デォキシ カナマイ シン B (すなわち トブラマイ シン）から 5， 3 ジデォキシ -5-フルォロカナマイシン B を、 また 4 デ 才キシカナマイ シン： B (「Bull,Chem. Soc. Jpn.J 50， 2362頁（1977) から 5， -ジデォキシ -5 - フルォ ロ カナ マイ シン B を、 さ ら に 3'，4' -ジデォキシカナマイ シン B (すなわち、 ジべカシン）から 5，3'，4 ト リデォキシ -5 - フルォ ロ カナマイ シン B を合成する こ と に成功 した（特開昭 63-39891号及び欧州特願公開第 0 259 014A2 号明細書参照）。
[0014] 従来、 ア ミ ノ配糖体抗生物質は水溶性である故に人 体組織に対する浸透性がよ く 、 他の抗生物質には見ら れない臨床上で細菌感染症に良好な治療効果を示した。 その為、 しばしば他の抗生物質が有効でない重篤な細 菌感染症の患者の治療に用い られてきた。 しかし、 こ の治療では、 ア ミ ノ配糖体抗生物質の水溶液の静脈注 射を主体と して行う ため、 患者に対する急性毒性の発 現が急速であ り、 そのため投与量の縮少、 投与の中断 を しばしば余儀な く されている。 現在、 臨床家にとつ ては、 ア ミ ノ配糖体抗生物質は毒性が高いと いう観念 をもたれ勝ちであ り、 ア ミ ノ配糖体抗生物質の投与を 治療上必要とすると考えられる患者にまで、 毒性を恐 れてその使用を控える傾向があるのが現状である。
[0015] 本発明者らは過去 10年以上にわたり、 このア ミ ノ配 糖体抗生物質の毒性を低下させる課題にと リ く んでき たが、 たまたま上述の本発明者らの合成した 5-デォキ シ - 5 - フルォロ カナマイシン B類が静脈注射において 毒性をやや低下させる（LD_{S D}〜135 mg / kg )こ と を発見し た。 カナマイシン B類の 5位に弗素原子を導入するこ とが如何なる機構によ り毒性を低下せしめるかの理由 については、 種々の暗中模索の末、 本発明者らはこの 5位のフルォロ基が結果的に 3位のアミ ノ基の塩基性 を低下させ、 それがカナマイシン類の毒性の低下につ ながる こ と を今回、 推論するに到った。
[0016] この今回の発見によ り当発明者らは、 一般に、 ア ミ ノ配糖体抗生物質の 5位に 2個のフルォロ基を導入し たア ミ ノ配糖体抗生物質の 5-デォキシ - 5， 5-ジフルォ 口誘導体を合成できるな らば、 さ らに毒性が低下され た半合成ア ミ ノ配糖体抗生物質を提供できる と推定し た。
[0017] 発明の開示
[0018] 本発明者らは、 前記の推定に基づいて、 種々研究を 重ねたが、 その結果、 ネア ミ ン、 カナマイ シン A系列、 カナマイシン B系列、 ゲンタマイシン系列及びセルダ マイシン系列のア ミ ノ配糖体抗生物質の 5-デォキシ- 5，5-ジフルォ ロ誘導体を新規化合物と して合成する こ と に今回成功 し、 また今回合成された 5-デォキシ - 5,5- ジフルォ ロ カナマイ シン A及び B並びにそれ らの類緣 体力、ら 1-N- ( α -ヒ ド ロ キシ - ω -ア ミ ノ アルカ ノ ィル） 誘導体を合成する こ と にも成功 した。
[0019] 更に、 本発明者ら が知見したと こ ろによれば、 今回 合成したア ミ ノ配糖体抗生物質の 5-デォキシ -5，5 - ジ フルォ ロ誘導体は、 それ らの各々 の対応する母体ア ミ ノ配糖体抗生物質に比べる と、 或る種の細菌種又は細 菌菌株に対 して最低生育阻止濃度（MIC) (試験管内で標 準の倍数希釈法で測定した時） の点で増強された又は 実質的に同等な抗菌活性を有する こ と を認め、 しかも 前記の 5-デォキシ -5,5 - ジフルォ ロ誘導体を哺乳動物 と し て マ ウ ス に静脈投与 し た時の半数致死投与量 (LD_S。）が著る し く 改善している こ と が認め られた。 即 ち、 本発明者らが今回合成した新規化合物であるア ミ ノ配糖体抗生物質の 5-デォキシ -5， 5-ジフルォ ロ誘導 体は、 それ らの各々 の対応する母体ア ミ ノ配糖体抗生 物質に比べて、 マ ウスで静脈投与時の急性毒性が半分 又はそれ以下に軽減されている こ と が見出された。
[0020] 次に、 本発明について更に詳し く 説明する。 既知で あるア ミ ノ配糖体抗生物質及びそれ らの半合成誘導体 には、 ネア ミ ン、 3 '， 4 ジデォキシネア ミ ン、 カナマ イ シン A、 3 デォキシ-カナマイ シン A、 3'，4 ジデ ォキシカナマイ シン A、 カナマイ シン Β、 3' - デォキ シ-カナマイ シン B (即ち トブラマイ シン）、 3'-デォキ シ -3 フ ノレオ口 カナマイ シン B、 3 4 ジデォキシカ ナマイ シン B (即ちジべカシン）、 3'， 4'-ジデォキシ -3' -フゾレオ口カナマイシン： B、 ゲンタ ミ シン d、 ゲン タ ミ シン _a 、 ゲンタ ミ シン C₂、 サガミ シン、 シソ ミ シン、 ネチルミ シン及びセルダマイシン · フ ァ ク タ ー 3、 等があるが、 これらの化合物は、 総括する と、 次 の一般式
[0021]
[0022] 〔式中、 R は水素原子又はェチル基であ り 、 G¹は次式
[0023]
[0024] (但し A¹は水酸基又はア ミ ノ基であ り、 A²及び A³は夫 々 に水素原子、 水酸基又はフルォロ基であ り 、 は水 素原子又はメチル基であ リ 、 A^sは水素原子又はメチル 基である） のア ミ ノ グリ コ シル基であるか、 あるいは 次式
[0025] (但し A¹ , A^z、 A⁴及び A^sは夫々 に前記と 同 じ意味をも つ） の 4 エノ ア ミ ノ グリ コ シル基であ り 、 また^は 水素原子又は次式
[0026]
[0027] (但 し B¹は水素原子又はメチル基であ り 、 B²及び B³は 丄 5
[0028] 夫々 に水素原子、 水酸基又はメチル基であ り 、 は水 素原子又は ヒ ド ロ キシメチル基（_CH₂0H)である） の 3 "-マ ミ ノ - 3 -デォキシグリ コ シル基である か、 ある い は次式
[0029]
[0030] (但 し Β¹、 Β² 、 Β³及び Β⁴は夫々 に前記と 同 じ意咪をも つ） の 2' ァ ミ ノ - 2" -デォキシグリ コ シル基である〕 で示される 4- 0- (ァ ミ ノ グリ コ シゾレ） -又は 4， 6-ジ - 0- (ア ミ ノ グリ コ シル） - 2-デォキシス ト レプタ ミ ン類と して表わし得る。
[0031] 本発明によって、 前記一般式（A )で示される 4- 0- (ァ ミ ノ グリ コ シル） -又は 4， 6-ジ -0- (ア ミ ノ グリ コ シル） - 2- デォキシス ト レプタ ミ ン類を原料と して用い、 こ れから前記 5-デォキシ - 5 , 5-ジフルォロ誘導体を合成 する には、 原料とする一般式（A )の 2-デォキシス ト レ プタ ミ ン化合物の有するすべてのア ミ ノ基をァシル化 (例えばァセチル化又はベンゾィル化など）、 ゥ レタ ン 化 （例えばメ ト キシカルボニル化、 エ トキシカルボ二 ル化、 フヱ ノ キシカルボニル化又はベンジルォキシカ ルボニル化な ど）又はスルホニル化（例えば トシル化な ど） な どの公知のア ミ ノ基保護方法で保護する工程を 先づ行い、 次に、 得られたァ ミ ノ保護誘導体の 5位水 酸基以外の水酸基のすべてをァセチル化又はべンゾィ ル化などの公知の ヒ ド ロ キシル基保護方法で保護する 工程を行う 。 その際、 ゲンタ ミ シ ン類のよ う に、 位 ア ミ ノ基と 位水酸基がシスに配置されている化合物 を原料と して用いる と きは、 これらのァ ミ ノ基と水酸 基を環状カルバメ一 卜の形に転化する こ と によ リ公知 の手段で保護する こ と ができる。 一般式（A ) の原料化 合物の 5位水酸基は 4位にア ミ ノ グリ コシル基、 又は 4位及び 6位に 2つのア ミ ノ グリ コシル基が在る為に、 立体的な障害を う けるので、 ヒ ドロ キ シル基保護反応 を行う 時に比較的にァセチル化又はベンゾィル化を受 けに く く 、 従っ て比較的に高い収率で次の一般式
[0032]
[0033] 〔式中、 Xはァシル基、 アルコ キシカルボニル基、 ベ ンジルォキシカルボニル基又はスルホニル基の如き公 ΐυ 知のア ミ ノ保護基であ り、 G^laは前出の一般式（Α)にお ける式（ i ) で示されるア ミ ノ グリ コ シル基（G¹ )又は式 (ii)で示される -エノ ァ ミ ノ グリ コ シル基（G¹)のァ ミ ノ基及び水酸基のすべて を保護して誘導される N，0-保 護したア ミ ノ グリ シル基を表わ し、 また G^{2 a}は前出の
[0034] 15 一般式（A)における式（i) で示される 3"-ァ ミ ノ -3"-デ ォキシグリ コ シル基（G² )又は式（iv )で示される 2" -ァ ミ ノ- 2"-デォ キシグリ コ シル基（G² )のア ミ ノ基及ぴ水酸 基のすべて を保護して誘導される N，0-保護したア ミ ノ グリ シル基を表わす。 以下も同様〕 で示される遊離の 5位水酸基をもつ N，0-保護された 2-デォキシ ス ト レプ タ ミ ン誘導体を収得でき る。
[0035] 上記の一般式（B) で示される遊離の 5位水酸基をも つ化合物を次に酸化 して下記の式（C) の 5-ケ ト化誘導 体を生成する 。
[0036]
[0037] (B) (C)
[0038] 上記の酸化には、 公知の酸化剤と して、 たとえばピ リ ジニ ゥム . ク ロ 口 ク ロ メー ト（PCC) やジメチルスル ホキシ ド（DMS0)—無水酢酸の混合物を作用させる と、 5位水酸基が酸化されて式（C) の 5位ケ ト化化合物が 生成される。 この酸化反応には、 溶媒と してはジク ロ ロ メ タ ン、 ジメチルスルホキシ ド（DMS0)、 ピリ ジン、 又は両者の混合物、 ベンゼン、 四塩化炭素、 ク ロ ロホ ルム、 ァセ トニ ト リルな どが適当であ り 、 酸化の反応 温度は一 20 °C〜 100 °Cが適当である。 酸化反応は 1週 間以内に終了する。 この式（C) の 5位ケ 卜化誘導体に 対して、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ベンゼン、 ジク ロ ロ メ タ ン 一ピリ ジン、 四塩化炭素、 ク ロ 口ホルム、 ァセ トニ ト リルな どの有機溶媒中で、 DASTで代表される弗素化剤 を 5〜 20モル比の量で 0〜 100 °Cの温度で反応させる と 次式
[0039] 〔式中、 X、 G^la及び G^{2 a}は前記と 同 じ意味をもつ〕で示 される 2， 5-ジデォキシ- 5， 5-ジフルォ ロ ス ト レプタ ミ ン誘導体が比較的高い収率で得られる。 一般的には、 有機化合物中のケ ト基に DASTを反応させジフルォ ロ基 を導入する こ と は既知である が、 今迄、 ア ミ ノ配糖体 化合物の 5-ケ ト化体を調製し、 これに DASTを反応させ しめる こ と によ り 、 ア ミ ノ配糖体の 5-デォキシ -5,5- ジフルォ ロ誘導体を合成する こ と に成功 したのは本発 明者ら が最初である。
[0040] 式（D)の 2,5-ジデォキシ -5， 5-ジフルォ ロス ト レプタ ミ ン誘導体から、 ァ ミ ノ保護基及ぴヒ ド ロ キシル保護 基を公知の方法 （例えばアル力 リ によ る脱ァシル化、 脱アルコ キシカルボニル化、 接触還元法によ る脱ベン ジルォキシカルボニル化、 液体アンモニア中ナ ト リ ゥ ムによ る脱 N- トシル化な ど）で脱離する こ と によ リ 、 目的とす次式
[0041]
[0042] 〔式中、 R、 G¹及び G^zは前出の一般式（A)における と 同 じ意味をもつ〕 で示される 2， 5-ジデォキシ - 5， 5-ジフ ルォ ロ ス ト レプタ ミ ン誘導体が収得でき る。
[0043] 上記の式（ I ¹ )で示される 4-0- (ア ミ ノ グリ コ シル） -
[0044] 2
[0045] 6 又は 4, 6-ジ -0- (ア ミ ノ グリ コ シル） -2，5-ジデォキシ- 5, 5-ジフノレオ ロ ス ト レプタ ミ ン類のう ち、 1 位ァ ミ ノ 基が置換基をもっていない即ち Rが水素である化合物 と して、 次式
[0046] ιυ
[0047] 〔式中、 G¹及び G²は前出の一般式（A) における と同 じ 意咪をもつ〕の化合物を と り 、 この式（ I ²)の化合物の
[0048] 1位以外のア ミ ノ基のすべて又は一部分を米国特許第 4, 297,485 号明細書に開示される選択的なア ミ ノ基保 護方法によ り適当なァ ミ ノ保護基で保護する と、 次式
[0049] 15
[0050]
[0051] 20
[0052] 〔式中、 X'は適当なァ ミ ノ保護基であ り 、 また G^{l b} は 前出の一般式（A)における式（ ί )のァ ミ ノ グリ コ シル基 (G¹)又は式（ϊ)の 4'-エノ ア ミ ノ グリ コ シル基（G¹)のァ ミ ノ基のすべて又は一部分をア ミ ノ保護基（Χ')で保護 して誘導される Ν-保護したァ ミ ノ グリ シル基を表わ し G^{2 b}は前出の一般式（A)における式（S)の " -ァ ミ ノ -3"- デォキジグリ コ シル基（G^z)又は式 ）の 2"-ァ ミ ノ -2"- デォキシグリ コ シル基（G² )のア ミ ノ基のすべて又は一 部分を適当なア ミ ノ保護基で保護して誘導される N-保 護したア ミ ノ グリ コ シル基を表わす〕 で示される 1-N- 無保護-ポ リ -N-保護- 4-0- (ァ ミ ノ グ リ コ シル） -又は 4,6-ジ-0-(ァ ミ ノ グリ コ シル） - 2，5-ジデォキシ -5， 5- ジフノレオロ ス ト レプタ ミ ンを調製でき る。 式（ I ³) の化合物の 1 位ァ ミ ノ基に対 して、 次式 R¹— Hafi (X) 〔式中、 R¹は炭素数 1〜 4 のアルキル基であ り、 HaJ2 は臭素又は沃素である〕 で示される臭化又は沃素アル キルを反応させてアルキル化する力、、 若し く は次式
[0053] HOOC-CH-(CH_z)_n-NH₂ (K)
[0054] OH
[0055] 〔式中、 n は 1〜 3 の整数である〕 で示される α - ヒ ド ロ キシ - ω -ア ミ ノ アルカ ン酸、 例えば 3-ァ ミ ノ - 2 - (RS)-ヒ ド ロ キシプロ ピオン酸又は 4-ァ ミ ノ -2- (S)-ヒ ド ロ キシ酪酸、 又はこれ らのア ミ ノ基をァ ミ ノ保護基 で保護された保護誘導体、 あるいはこれらの活性化誘 導体を反応させてァシル化する と、 次式
[0056] 〔式中、 X'、 G^{l b}、 G^{2 b}は前記と 同じ意味をもち、 R¹は 炭素数 1〜4 のアルキル基、 若し く は次式
[0057] -CO-CH-(CH₂)_n-NH₂
[0058] OH
[0059] (但し n は 1〜 3 の整数である） の α -ヒ ド ロ キシ - ω ア ミ ノ アルカ ノィル基である〕 で示される 1-N-修飾さ れた誘導体を生成でき る。
[0060] この式（ I ⁴) の化合物から常法でア ミ ノ保護基を脱 離する と、 次式
[0061] ΐϋ
[0062] o
[0063] 〔式中、 、 G¹及び G²は前記と 同 じ意咪をもつ〕 で示 される 1- N-ァノレキノレ化-又は 1N- ( α -ヒ ド ロ キシ- ω -ァ ミ ノ アノレカ ノ ィル）化された 4-0- (ァ ミ ノ グリ コ シル） - 又は 4， 6-ジ- 0- (ァ ミ ノ グリ コ シル） - 2， 5-ジデォキシ- 5， 5-ジフルォ ロ ス ト レプタ ミ ン類が収得でき る。
[0064] 20
[0065] 前記の式（ I ¹ ) で示される化合物も、 前記の式（ I s ) で示される化合物も、 本発明によっ て所望され且つ提 供される ア ミ ノ配糖体抗生物質の新規な 5-デォキシ- 5， δ-ジフルォ 口誇導体である。 従っ て、 第 1 の本発明によ る と . 次の一般式 5
[0066]
[0067] 〔式中、 R¹は水素原子、 炭素数 1〜4 のアルキル基又 は次式
[0068] -CO-CH-(CH₂)_n-NH₂
[0069] OH
[0070] 10
[0071] (但し n は 1〜 3 の整数である） の ct - ヒ ド ロ キシ- ω -ア ミ ノ アルカ ノ ィノレ基であ り、 G¹は次式
[0072] A^SHN-CH-A⁴
[0073]
[0074] (但 し は水酸基又はア ミ ノ基であ り 、 ^及び A は夫 々 に水 ¾原子、 水酸基又はフルォ 口基であ り 、 A⁴は水 素原子又はメチル基であ リ 、 A^sは水素原子又はメ チル 基である） のア ミ ノ グリ コ シル基である か、 ある いは 次式
[0075] (但し A¹、 A²、 A⁴及び A^sは夫々 に前記と 同 じ意味をも つ） の _エノ ア ミ ノ グリ コ シル基であ り 、 また G²は 水素原子又は次式
[0076]
[0077] (但し B¹は水素原子又はメチル基であ リ、 及び B ³は 夫々 に水素原子、 水素基又はメチル基であ り 、 B⁴は水 素原子又は ヒ ド ロ キシメチル基（-CH₂0H)である）の： Γ- ア ミ ノ - 3" -デォキシグリ コ シル基である か、 あるいは 次式
[0078] ( ）
[0079] (但し Β^Λ、 Β²、 Β³及び は夫々 に前記と同 じ意味をも つ） の 2'にァ ミ ノ - 2·"-デォキシグリ コ シル基である〕 で示される 4-0- (ァ ミ ノ グリ コ シル） -又は 4， 6-ジ' -0- (ァ ミ ノ グ リ コ シル） - 2， 5-ジデォキシ - 5， 5-ジフルォ 口 ス ト レプタ ミ ン誘導体、 及びその製薬学的に許容され る酸付加塩が提供される。
[0080] 本発明によ る一般式（ I )の化合物は、 遊離の塩基ま たは水和物または炭酸塩の形で得られる が、 通常の方 法によ リ薬学的に許容でき る酸付加塩とする こ と がで き る。 その酸付加塩と しては、 例えば塩酸、 硫酸、 燐 酸、 硝酸な どの薬学的に許容でき る無機酸あるいは酢 酸、 リ ンゴ酸、 ク ェン酸、 ァ ス コル ビン酸、 メ タ ン ス ルホン酸な どの薬学的に許容でき る有機酸と の塩があ る。
[0081] 本発明によ る一般式（ I )の化合物又はこれの酸付加 塩は、 薬学的に許容でき る液体又は固体担体と配合 し て抗菌剤組成物に調合でき る。
[0082] 本発明によ る一般式（ ϊ )の 2， 5-ジデォキシ - 5， δ - ジフルォ α ス ト レプタ ミ ン誘導体は、 次の一般式
[0083] A⁵HN-CH-A
[0084] ( l a)
[0085] 10 〔式中、 A¹ A² 、 A³、 A⁴及び A 、 並びに B¹ , B²、 B³及 び B⁴は一般式（ I )において定義されたと同 じ意味をも つ〕 で示される 4， 6-ジ -0- (ァ ミ ノ グリ コ シル） - 2， 5-ジ デォキシ -5，5 - ジフルォ ロ ス ト レプタ ミ ン誘導体であ り 、 そ してカナマイ シン A誘導体、 カナマイ シン B誘 丄 導体、 ゲンタ ミ シン d 誘導体、 ゲンタ ミ シン C_{l a}誘導 体又はゲンタ ミ シン C₂誘導体あるいはサガミ シン誘導 体に属する化合物であるス ト レプタ ミ ン誘導体である こ と ができ る。
[0086] 上記の一般式（ I a ) の ス ト レ プタ ミ ン誘導体は、
[0087] 20 そ れ の 好 ま し い実施態様 と し て 、 夫 々 に下記の式
[0088] ( I a- 1)、 式（ I 3- 2)及び式（ I a-3) で示される 3群の 化合物に大別でき る。
[0089] (1) 次の一般式
[0090] 2v H_ZN-CH_Z
[0091] ( I a-1)
[0092] 〔式中、 （ί) A²及び A³は共に水酸基である か、 ある い は ） A²は水素原子で A³が水酸基である力、、 ある いは (I) A²及び A³は共に水素原子である〕 で示される化合 物である、 即ち（i)5-デォキシ -5，5-ジフルォ 口 カナマ ィ シン A又は（ ϊ ) 5 , 3 ジデォキシ - 5， 5-ジフルォ 口 力 ナマイ シン A又は（Ji)5， 3'，4 ト リデォキシ - 5，5-ジ フルォ ロ カナマイ シン Aであるス ト レプタ ミ ン誘導体
[0093] (2) 次の一般式
[0094] ( I a-2) 〔式中、 （ i ) A²及び A³は共に水酸基であるか、 あるい は（ϊ) A^zは水素原子で A^aは水酸基であるか、 あるいは (ϊ) A^z及び A³は共に水素原子であるか、 あるいは（¾') A²はフルォ ロ基で A³が水酸基であるか、 あるいは ） A²はフルォ ロ基で A³が水素原子である〕 で示される化 合物である、 即ち ） 5-デォキシ -5，5-ジフルォロカ ナマイ シン B 又は（ ϊ ) 5， 3 ' -ジデォキシ - 5， 5-ジフルォ 口 カナマイ シン B 又は 5，3 4 ト リ デォキシ -5， 5-ジフルォ ロ カナマイ シン B 又は （¾' ) 5， 3 ' -ジデォキ シ -5，5， 3'- ト リ フルォロカナマイ シン B 又は（V) 5,3' 4'- ト リ デォキシ - 5,5， 3 ト リ フルォ ロカナマイ シン B であるス ト レプタ ミ ン誘導体。
[0095] (3) 次の一般式
[0096]
[0097] 〔式中、 （ i ) A^z及び A³は共に水素原子であっ て A⁴及び A^sは共にメチル基である 力、、 ある いは（Ϊ) 、 、 A'¹ 及び^が共に水素原子である か、 ある いは（iii) k^z 、 ^J 及び が共に水素原子であつ て A⁴はメ チル基である か ある いは（iv) A² , A^a及び ⁴が共に水素原子であっ て はメチル基である〕 で示される化合物である、 即ち (i ) 5-デォ キ シ -5，5-ジフノレオ ロ ゲン タ ミ シ ン 又は (ϊ) 5-デォ キ シ- 5，5-ジ フル才 ロ ゲン タ ミ シ ン 又は (I) 5-デォキシ -5， 5-ジフルォ ロゲンタ ミ シン C₂ある いは （¾') 5-デォ キ シ -5， 5 - ジフゾレオ ロ サガ ミ シ ンで あるス ト レ プタ ミ ン誘導体。
[0098] また、 本発明によ る一般式（ I )の 2， 5-ジデォキシ- 5， 5-ジフルォ ロ ス ト レプタ ミ ン誘導体は、 次の一般式
[0099]
[0100] 〔式中、 （ i ) R ¹は水素原子で A²、 A'^]及び が共に水尜 原子である 力、、 ある いは（ ii ) R¹はェチル基でで 、 '^J 及び. A^¾が共に水素原子である〕 で示される化合物であ る、 即ち （ i ) 5-デォ キ シ - 5， 5-ジ フ ノレオ ロ シ ソ ミ シ ン 又は （ ϊ ) 5-デォ キ シ- 5， 5-ジ フゾレオ ロ ネチノレ ミ シ ンで あ る ス ト レ プタ ミ ン誘導体であ る こ と ができ る 。
[0101] 更に、 本発明によ る一般式（ I )の 2， 5-ジデォキシ- ，5-ジフルォロ ス ト レプタ ミ ン誘導体は、 次の一般式
[0102]
[0103] 〔式中、 n は 1〜 3 の整数であ り 、 A^z、 A³ , Α⁴及 び^、 並びに B¹ B²、 B³及び B⁴は夫々 に前記の一般式 ( I )において又は前記の一般式（ I a ) において定義さ れたと同 じ意味をもつ〕 で示される 1-N- ( α -ヒ ド ロ キ シ - ω -ァ ミ ノ アルカ ノ ィ ノレ） -4， 6-ジ -0- (ァ ミ ノ グ リ コ シノレ） - 2， 5—ジデォ キン- 5， 5 - ジフノレオ ロ ス 卜 レ プタ ミ ン誘導体である ス ト レプタ ミ ン誘導体を包含する こ と 7;でき る。
[0104] 上記の一般式（ I c )の ス ト レプタ ミ ン誘導体ば、 そ れ の好 ま し い実施態様 と し て 、 夫 々 に下記の式 ( I c-1)、 式（ i c- 2)及び式（ I c-3) で示される 3群の 化合物に大別でき る。 (1) 次の一般式
[0105]
[0106] 〔式中、 n は 1〜 3 の整数であ り 、 （i) A²及び A³は共 に水酸基である か、 あるいは（ϊ) A²は水素原子で A³は 水酸基である か、 ある いは（ϋ) Α²及び Α³は共に水素原 子である〕 で示される化合物である、 即ち （i)5-デォ キシ - 5， 5-ジ'フルォロ カナマイ シン A又は（ ϊ ) 5， 3 ' -ジ デォキシ -5，5-ジフソレオ 口 カナマイ シン A又は（ )5，3' 4 ' - ト リ デォキシ -5， 5-ジフルォ ロ カナマイ シン Aの何 ォしかの 1-Ν-( α -ヒ ド ロ キシ - ω -ア ミ ノ アノレカ ノ ィル） 誘導体であるス ト レプタ ミ ン誘導体。
[0107] (2) 次の一般式
[0108] 〔式中、 nは 1〜 3 の整数であ り 、 （i) A²及び A³は共 に水酸基である 力、、 あるいは（ϊ ) A²は水素原子で A³は 水酸基である力、、 あるいは（i) A²及び A³は共に水素原 子であるか、 あるいは（ii) A²はフルォ ロ基で A^dが水酸 基である 力、、 あるいは（ V ) A ま フルォロ基で が水素 原子である〕で示される化合物である、 即ち（i)5-デォ キシ - 5， 5-ジフルォロ カナマイ シン B又は（ Ϊ ) 5， 3 ' -ジ デォキシ -5，5-ジフルォ ロカナマイ シン： B又は（ϋ)5， 3' 4 ' - ト リ デォキシ -5， 5-ジフルォ ロ カナマイ シン Β又は ( ）5，3'-ジデォキシ-5,5，3に ト リ フルォ ロ カナマイ シ ン Β又は（V ) 5,3' ,4'-ト リ デォキシ- 5， 5，3 卜 リ フル ォ ロ カナマイ シン Β の何れかの 1-N- ( α -ヒ ドロ キシ - ω -ア ミ ノ アルカ ノ ィル）誘導体であるス ト レプタ ミ ン 誘導体。
[0109] (3) 次の一般式 A^S
[0110]
[0111] 〔式中、 n は 1〜 3 の整数であ り、 （i) A²及び A³共に 水素原子であって A⁴及び A^sは共にメチル基である 力、、 あるいは（ϋ) A^z、 A³、 A⁴及び A^sが共に水素原子である か、 あるいは（iii) A²、 A³及び A^sが共に水素原子であつ て A⁴はメチル基である力、、 あるいは ） A^z、 A³及び A⁴ が共に水素原子であって A^sはメチル基である〕 で示さ れる化合物である、 即ち（ i ) 5-デォキシ -5， 5-ジフルォ ロ ゲンタ ミ シン 又は（S)5-デォキシ- 5，5-ジフルォ ロ ゲンタ ミ シン C_la 又は（ )5-デォキシ -5，5-ジフルォ ロ ゲンタ ミ シン C₂あるいは（ ） 5-デォキシ- 5，5-ジフル才 口サガミ シンの何れかの 1-Ν-( α -ヒ ドロ キシ - ω -ア ミ ノ アルカ ノ ィル）誘導体であるス ト レプタ ミ ン誘導体。 更にまた、 本発明によ る一般式（ I )の 2， 5 -ジデォキ シ - 5， 5-ジフルォ ロ ス ト レプタ ミ ン誘導体は、 次式
[0112] で示される 5-デォキシ- 5， 5-ジフルォ ロ セルダマイ シ ン - フ ァ ク タ ー 3 であるス ト レプタ ミ ン誘導体を包含 できる。
[0113] 次に、 第 2 の本発明によ る と、 次の一般式
[0114]
[0115] 〔式中、 R¹ G¹及び G²は前記に記載された一般式（ I ) で定義されたと 同 じ意味をもつ〕で示された 4-0- (ア ミ ノ グリ コ シノレ） -又は 4， 6-ジ -0- (ァ ミ ノ グリ コ シノレ）一 2， 5-ジデォキシ - 5 , 5 - ジフルォ ロ ス 卜 レプタ ミ ン誘導体 を有効成分と して含み且つ製薬学的に許容でき る担体 を含むこ と を特徴とする殺菌剤組成物が提供される。 本発明によ る一般式（ I )の化合物の抗菌活性は、 各 種の細菌に対する最低生育阻止濃度 （MIC， Dicg/mjg)を 標準的な倍数希釈法 （ミ ユーラ一 · ヒ ン ト ン寒天培地 上、 37 °C)で測定する こ と によっ て調べた。
[0116] 一般式（ I )の本発明化合物のう ち、 MIC を測定 した 代表例の化合物を下記に列記する。 なお、 これ らの化 合物はすべて、 明確な融点を示さ ない塩基性の無色粉 末状物質である。
[0117] (1) 5-デォキシ -5，5-ジフルォ ロ カナマイ シン A (5FF - KMAと略記する）。
[0118] (2) 1-N-〔4-ァ ミ ノ - 2- (S)-ヒ ド ロ キシブチ リル〕 -5-デ ォキシ -5，5-ジフルォ ロ カナマイ シン A、 即ち 5 - デ才キシ -5，5-ジフノレオ ロ ア ミ カ シン（5FF -ァ ミ 力 シン と略記する）。
[0119] (3) 5-デォキシ -5，5-ジフルォ ロ カナマイ シン B (5FF - KMBと略記する）。
[0120] (4) 5，3' -ジデォキシ -5，5-ジフノレオ 口 カナマイ シン B、 即ち 5-デォキシ - 5， 5-ジフルォ ロ トブラマイ シン (5FF-T0Bと略 ΐ己する：）。
[0121] (5) 〔4—ア ミ ノ -2- (S)-ヒ ド ロ キシブチ リノレ〕- 5-デ 才キシ -5，5-ジフルォ ロ トブラマイ シン（5FF-T0B- ΑΗΒと略記する）。
[0122] (6) 5， 3'，4' - ト リ デォキシ -5， 5-ジフノレオ 口 カナマイ シン B 、 即ち 5-デォキシ - 5， 5-ジフルォ ロジベ力 シン（5FF-DKBと略記する）。
[0123] (7) 1 - N-〔4-ァ ミ ノ - 2-(S)-ヒ ドロ キシブチリル〕 -5,3'，
[0124] 4'- ト リ デォキシ -5，5-ジフ レオ口カナマイ シン B (5FF - DKB-AHBと略記する）。
[0125] (8) 5-デォキシ -5， 5-ジフルォロゲンタ ミ シン d (5FF- ゲンタ と略記する）。
[0126] (9) 1-N-〔4-ァ ミ ノ- 2- (S) -ヒ ドロ キシブチリノレ〕- 5-デ ォキシ -5， 5-ジフノレオ ロゲンタ ミ シン d (5FF-ゲン タ d-AHBと略記する）。
[0127] (10) 5-デォキシ -5，5-ジフルォ ロゲンタ ミ シン (5FF- ゲンタ C₂ と略記する）。
[0128] (11) 1-Ν-〔4-ァ ミ ノ -2-(S)-ヒ ド ロ キシブチリル〕 -5 -デ ォキシ -5，5-ジフノレオロゲンタ ミ シン C₂ (5F -ゲン タ C₂-AHBと略記する）。
[0129] (12) 5-デォキシ -5，5-ジフルォ ロゲンタ ミ シン C_la(5FF -ゲンタ C_laと略記する）。
[0130] (13) 5—デォキシ— 5， 5-ジフルォロネチルミ シン（5FF-ネ チルミ シンと略記する）。
[0131] 上記の各化合物の抗菌スぺク トル （MIC値， mcg/πιβ) を次の第 1 表- a〜第 1 表- cに示す。 また、 比較のため、 同様に測定 したカナマイ シン A (KMAと略記）、 カナマ イ シン B (KMBと略記）、 ア ミ カシン、 3 デォキシカナ マイ シン B即ち トブラマイ シン（T0Bと略記）、 5，3' -ジ デォキシ- 5-フノレオ 口 カナマイ シン B (5F-T0Bと略記）、 1 - N-〔4-ア ミ ノ -2-(S)-ヒ ド ロ キシブチ リル〕 -5， 3 ジ デォキシ -5-フルォ ロ カナマイ シン B (5F-T0B-AHBと唣 記）、 3 '， 4 ジデォキシカナマイ シン B (DKBと略記）、 5，3'，4 ト リ デォキシ -5-フノレオ 口 カナマイ シン B (5F - DKBと略記）、 1-N-〔4-ァ ミ ノ - 2- (S)-ヒ ド ロ キシブチ リ ル〕 -5，3' 4 ト リ デォキシ -5-フルォ 口カナマイ シン Β (5F-DKB-AHBと略記）、 ゲンタ ミ シン d (ゲンタ と唣 記）、 ゲンタ ミ シン C_z (ゲンタ C₂ と略記）及びゲンタ ミ シン C_la (ゲンタ C_laと略記） の抗菌スぺク トル（MIC値， mcg/mfi) も第 1表- a〜第 1表 -cに示す。
[0132] 表一;
[0133] MIC.(mc5/m )
[0134] 5FF - KMA 供 試 菌 耐性機構 (本発明） る夕 7く コカス-ァゥ、レゥス 209P
[0135] (Staphylococcus aureus) 1.56 3.12 ス 夕 " ロコカス.ァウ レゥス ApOl ΑΝΤ(4') 25
[0136] (Staphylococcus aureus) 50 バチルス'ズ，ブ ルス PCI219 0.78 0.78 (Bacillus subti s)
[0137] リネ 'ク,テリゥ Λ.ギ ス 1810
[0138] (Corynebactenum bovis) 12.5 12.5
[0139] K-12
[0140] (Escherichia co; ii) 0.78 0.78
[0141] K-12 R5
[0142] Escherichia co. in AAC(6') >100 >100
[0143] K-12ML 1629
[0144] (Lscher ^ichi-a coli) ΛΡΙΙ(3')- 1 >100 >100
[0145] K-12 LA 290 R55 ANT(2") 50 12.5
[0146] (Escherichia
[0147]
[0148] (Escherichia c"ol ii) AAC(3) 3.12 1.56
[0149] JK66/W677 / APH(3')-H >100
[0150] (Escherichia coli) ΛΝΤ(2")
[0151] ミ コノ クテリ ゥム 607 6.25 3.12 (Mycobacterium)
[0152] クレブシ，ェラ-ニューモ ニァ 22ゲ / 3038 ΑΡΙΙ(3')-Π >100
[0153] ( lebsjella pneumoniae) ΛΝΤ(2")
[0154] ズロテウス.レッ トゲリ GN311 0.78 1.56 (Proteus rettgen)
[0155] ラチ 7·マルセッセ、ンス 12.5
[0156] (Serratia marcescens) 12.5
[0157] 7°口ビテンシァ.エスピー Pv 16 AAC(2') 3.12
[0158] (Providencia sp.) 12.5 i ,膿 菌 . 、 A3 6.2
[0159] seuclomonas aeruginosa) > n5
[0160] (P 6.25 ft
[0161] (Pseud M 菌 . 、 GN315 AAC(6') >100 >100 omonas aeruginosa)
[0162] Οϊ
[0163] 表一 a (続き）
[0164] 表一
[0165] MIC.(mcff/m )
[0166]
[0167] ο 表一 C
[0168]
[0169] (Pseudomonas aeruginosa)
[0170] 表一 c (続き )
[0171]
[0172] 第 1表の抗菌データ から判るよ う に、 本発明による 一般式（ I )の化合物は高い抗菌活性を及ぼす細菌が多 種にわたっており、 幅広い抗菌スぺク トルを有する。
[0173] 更に、 本発明による一般式（ I )の化合物の急性毒性 を評価する ために、 本発明の化合物の数例の水溶液 (PH 7に塩酸の添加によ り調整）を dd系マウス （雄、 4 週令、 1 群 4 匹） に静脈内注射し、 半数致死投与量 (LDso) (mg/kg)を算定した。 供試した本発明化合物は、 第 1表と同じ唣号で表示する。 また、 既知の対照化合 物の若干の急性毒性も同様に試験した。 供試した対照 化合物は、 第 1表と同じ略号で表示する。 但し、 HBK I 1-N- C4- T ミ ノ -(S)-2-ヒ ド ロ キシブチ リ ノレ〕 -3'，4'- ジデォ キシカ ナマ イ シ ン B を示す。 5FF-ネチル ミ シン は本発明による 5-デォキシ - 5， 5-ジフルォロネチルミ シ ンを示す。
[0174] 上記の急性毒性の評価試験の結果を第 2表に要約し て示す。
[0175] 2 表
[0176] 供試化合物 LD_S0 (mg/kg)
[0177] 5 FF-KMA (本発明） >300
[0178] 5 FF—アミカシン （本発明） >300 アミカシン （対 照） 〉300
[0179] 5 FF-KMB (本発明）
[0180] DKB (対 照） 約 90
[0181] 5F-DKB (対 照） 約 135
[0182] HBK (対 照） 70
[0183] 5 FF-DKB (本発明） 250
[0184] 5FF-DKB-AHB (本発明） 約 200
[0185] TOB (対 照） 約 80
[0186] 5 F-TOB (対 照） 約 180
[0187] 5 FF-TOB (本発明） 260
[0188] 5 FF-TOB-AHB (本発明） >300 ゲンタじ （対 照） 約 70
[0189] 5FF—ゲンタC₁ (本発明） 約 200 ゲンタ C₂ (対 照） 約 90
[0190] 5 ？ーゲンタ〇₂ (本発明） 約 230 ゲンタ C_la (対 照） 約 60
[0191] 5FF—ゲンタ C_la (本発明） 約 240 ネチルミシン （対 照） 30
[0192] 5 F F—ネチルミシン （本発明） 47
[0193] 発明を実施するための最良の形態
[0194] 本発明による一般式 （ I ) の化合物のう ち、 一般式 ( I a )で示される化合物の製造について、 第 3 のによ る と、 次の一般式
[0195] 〔式中、 x 及び) rは各々 が同一である又は異なるア ミ ノ保護基であ り 、 γ はヒ ドロ キシル保護基でぁ リ 、 A^B は保護された水酸基又は保護されたア ミ ノ基であ り 、
[0196] A^b及び A^eは夫々 に水素原子、 保護された水酸基又はフ ルォ ロ基であ リ 、 A^dば水素原子又はメチル基であ リ 、 即ち一般式（ I )における A⁴と 同 じであ り 、 A^eは水素原 子又はメチル基であ リ 、 即ち一般式（ I )における A^s と 同 じであ り ； また B^aは水素原子又はメチル基であ り 、 即ち一般式（ I )における B¹と同 じであ り 、 B^b及び B^cは 夫々 に水素原子、 保護された水酸基（0Y)又は別種の ヒ ！ 口 キシル保護基で保護された水酸基（ΟΥ') 又はメチ ル基であ り 、 B^dは水素原子又はヒ ド ロ キシル部分を保 護さ れたヒ ド ロ キシメチル基（-CH₂0Y )であ り 、 ' 'は Y と は異なる ヒ ド ロ キシル保護基である〕 で示される力 ナマイ シ ン A、 デ才キシカナマイ シン A、 ジデォキシ
[0197] 225 ϋ カナマイ シン A、 カナマイ シン B 、 デォキシカナマイ シン B 、 ジデォキシカナマイ シン Β、 3'-フノレオ 口 - 3' -デォ キシカナマイ シン B、 3にプノレオ口- 3'，4' -ジデ ォキシカナマイ シン B 、 ゲンタ ミ シン d、 ゲンタ ミ シ 5 ン _a 又はゲンタ ミ シン C_zある いはサガミ シンの N， 0- 保護された 5-ケ ト化誘導体を、 非極性有機溶媒中で次 式
[0198] R²
[0199]
[0200] -SF₃ (ffl)
[0201] /
[0202] 10
[0203] 〔式中、 は炭素数 1 〜 4 のアルキル基である〕 のジ アルキルア ミ ノサノレフ ァ 一 · ト リ フルオラィ ド又は次 式
[0204] R² - S F₂-NR^Z (ΠΙ') 〔式中、 は前記と 同 じ意 Wをもつ〕 の ビス （ジァル
[0205] 1δ
[0206] キゾレア ミ ノ サルフ ァ ー · ジフゾレオラ イ ド又はこれ ら と均等な弗素化剤と反応させて式（ II )の 5-ケ 卜化誘導 体の 5位にあるケ ト ン基をジ弗素化させ、 これによ り 次の一般式
[0207]
[0208] 〔式中、 X、 '、 Y, A^a、 A^b、 A^c、 A^d、 A^e、 B^a、 B^b、 B^c 及び B^dは前記と同 じ意味をもつ〕 で示される N，0-保護 された 2， 5-ジデォキシ - 5， 5 - ジフルォロス ト レプタ ミ ン誘導体を生成させ、 次いでこの式（ IV )の化合物から 残留のァ ミ ノ保護基（X、 Xつ 及びヒ ドロ キシル保護基 (Υ, Υ') を常法で脱離させる こ と を特徴とする、 次の
[0209] A^SH -CH-A⁴
[0210] (la) 〔式中、 A A²、 A^J' 、 A⁴及び 並びに B¹、 、 B³及び B⁴ は請求項 2 に記載される式（ I a)に定義された と 同 じ意味をもつ〕 で示される 4， 6-ジ -0- (ア ミ ノ グリ コ シ ル） - 2， 5-ジデォキシ -5， 5-ジフルォ ロ ス 卜 レプタ ミ ン
[0211] ⁵ 誘'導体の製造法が提供される。
[0212] こ の第 3 の本発明の方法に出発化合物と して用いる 式（ Π )の N， 0-保護された 5-ケ ト化誘導体の調製法は、 本明細書で後に簡略に説明する。
[0213] 上記の本発明方法で用い られる式（ Π )の出発化合物
[0214] ¹⁰ において、 該化合物の有する全てのア ミ ノ基は、 反応 に闋与 し な い何れ か既知の適当なア ミ ノ保護基 、 Vヽ 、 例えばァセチル基、 卜 リ フルォロ アセチル基の 如きアルカ ノ イノレ基、 ベンゾィル基の如きァ ロ イル基 な どのァシル基、 さ ら にメ ト キシカノレボニル基、 エ ト
[0215] ¹⁵ キシカノレボニノレ基、 ブ ト キシカルボニル基の如き ァル コ キシカノレボニノレ基 ； ベンジルォキシカノレボニル基、 フ エネチソレオキシカルボニル基の如きァラノレキルォキ シカノレボニル基、 又はフ エ ノ キシカルボニル基又はメ ト キシ フエ ノ キシカノレボニル基の如きァ リ 一ル才キシ ^ カルボニル基、 若 し く はスルホニル基の形の保護基、 例えばアルキルスルホニル基、 ベンジルスルホニル基 の如きァ ラルキソレスゾレホニル基、 ト シル基の如きァ リ —ルスルホニル基によ り保護さ れる _c
[0216] 式（ H )の出発化合物の 5位以外に、 例えば 2'位、 3' δ 位及び Z又は 4'位に水酸基（A^a、 A^b及び/又は A^e)があ る場合には、 5位水酸基以外の、 例えば 2 ' -水酸基、 3 ' -水酸基及び/又は -水酸基並びに 2 位水酸基等の 水酸基のすべてはァシル基、 好ま し く はアルカ ノ ィル 基又はァ ロ イル基から選ばれる公知のヒ ド ロ キシル保 護基（Υ、 Υ ' ) で保護されている こ と が必要である。 ま た、 位及び 6"位の水酸基が存在する場合には、 これ らの水酸基も同様にァシル基、 好ま し く はアルカ ノ ィ ル基又はァ ロ イル基から選ばれる公知のヒ ドロ キシル 保護基 、 Υ ' ) で保護されている こ と が必要である。 前記の ヒ ドロ キシル保護用のァシル基はアルカ ノ ィル 基である こ と ができ、 例えば炭素数 2 〜 5個のアル力 ノ ィル基、 例えばァセチル基、 プロ ピオニル基、 ブチ リル基、 等が適当に用い られる。 ァセチル基が好ま し い。 前記のァシル基はァロ イル基である こ ともでき、 このァ ロ イル基と しては、 フエ ニル核上にアルキル置 換基をもち得る フヱ ニルカルボニル基、 好ま し く はべ ンゾィル基を用い得る。 位水酸基を保護する保護基 ( Υ ) と 6^位水酸基を保護する保護基（Υ ) とは、 両者が 共同 して公知の 2価のヒ ド ロ キシル保護基の 1個であ る こ と ができ、 例えば炭素数 2 〜 8個のアルキ リ デン 基、 例えばェチ リデン基及びィ ソプロ ピリ デン基、 若 し く はシク ロ アルキ リ デン基例えばシク ロへキシ リ デ ン基、 若し く はテ ト ラ ヒ ドロ ビラ 二 リ デン基である こ と ができ る。
[0217] 弗素化剤と して用い られる式（ m )のジアルキルア ミ ノサノレフ ァ ー · ト リ フゾレオライ ドの例には、 ジメチル ア ミ ノサルフ ァー ' ト リ フルオライ ド、 ジェチルア ミ ノサルフ ァ 一 · ト リ フルオライ ド、 及びジプロ ピルァ ミ ノサルフ ァ ー ' ト リ フルオライ ド等がある。 また、 式（ m ' )の ビス（ジアルキノレア ミ ノ）サルフ ァ ー'ジフノレ ォライ ドの例には、 ビス（ジメチルア ミ ノ）サルフ ァ ー · ジフノレオライ ド又はビス（ジェチルア ミ ノ）サルフ ァ 一 · ジフル才ライ ドがある。 これ らは公知の弗素化剤であ る （「 Org . Ch em . J 40 , Να 5 , 574〜 578頁（1 975 ) 参 照） 。
[0218] 式（ Π )の出発化合物と式（m )又は（ΠΤ ) の弗素化剤 と の反応は、 非極性の有機溶媒、 例えばベンゼン、 キ シ レン等の芳香族炭化水素、 あるいはク ロ ロ メ タ ン、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルム、 四塩化炭素の如き塩 素化炭化水素あるいはァセ トニ ト リル中で 0 〜 1 00 °C の範囲の温度で、 好ま し く は室温で無水の条件下で実 施でき る。 式（ π )の出発化合物の 1 モル当 リ に式（ m ) 又は式（ III ' ) の弗素化剤は 5 〜 20モルの量で用いるの がよ い。 酸結合剤と してア ミ ン類、 例えば第 3級ァル キルア ミ ン又はピリ ジン を反応混合物中に存在させる 場合がある。
[0219] 前記の式（ B )の化合物の 5位ケ ト ン基をジ弗索化す る反応の終了後は、 反応液を炭酸アルカ リ金属又は炭 酸水素アル力 リ金属の水溶液、 好ま し く は炭酸水紊ナ ト リ ゥムの水溶液に加えて、 酸性の成分を中和 し、 そ の混合物を ク ロ 口ホルムで抽出 し、 その抽出液を水洗 及び乾燥し、 更に抽出液から ク ロ 口ホルム を減圧下に 留去する と、 前記の式（IV )で示される N，0-保護された 2， 5 -ジデ才キシ- 5， 5-ジフルォロス ト レプタ ミ ン誘導 体が固体と して得られる。
[0220] 式（IV )の化合物に残留するァ ミ ノ保護基 （Χ、 Χ ' )な らびに ヒ ド ロ キシル保護基（Υ、 Υ ' ) は、 公知の脱保護 法で脱離できる。 アルコ キシカルボニル基又はァ リ 一 ルォキシカルボニル基型のァ ミ ノ保護基はアル力 リカ U 水分解によ リ 、 またァラルキルォキシカルボ二ル基型 のア ミ ノ保護基はアルカ リ加水分解又は還元によ り脱 離でき る。 スルホニル基型のァ ミ ノ保護基は、 式（IV ) の化合物を液体ア ンモ ニア中で金属ナ ト リ ゥムで処理 する こ と によっ て公知の方法で脱離できる （例えば英 国特許第 1 55566 1号、 特公昭 60 - 29720号明細書参照）。 また、 ァシル型の ヒ ド ロ キシル保護基（Υ， Υ ' )はメ タ ノ —ル屮ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 あるいは炭酸アルカ リ 金属又は水酸化アル力 リ金属、 例えば炭酸ナ 卜 リ ゥム 又は水酸化ナ 卜 リ ゥムの水溶液中で加水分解する こ と によっ て脱離でき る。 ヒ ド ロ キシル保護基がアルキ リ デン墓、 シク ロ アルキ リ デン基又はテ ト ラ ヒ ド ロ ビラ 二 リ デン基の形である場合には、 無機酸、 有機酸又は 強酸性のカ チオ ン交換樹脂、 例えばスルホ ン酸基含有 のカチオ ン交換樹脂の存在下に加水分解する こ と によ つ て でき る （例えば英国特許第 2043634Β号明細書 参照）。
[0221] こ う して式（IV )の化合物から残留のア ミ ノ保護基及 びヒ ド ロ キシル保護基のすべて を除去する と、 本発明 によ る 目的とする前記の（ I a) の化合物が生成される 式（ I a)の 目的化合物を単離、 精製するには、 CM-セ フ ア デッ ク ス C- 25の如き分子篩剤を用いてア ンモ ニ ア水 で勾配溶出する ク ロマ ト グラ フィ 法を行う のが適する , 第 4 の本発明によ る と、 一般式
[0222]
[0223] 〔式中、 X 及び X 'は各々 が同一である又は異なるア ミ ノ保護基であ り 、 Υ 及ぴ Υ 'は同一である又は異なる ヒ ド ロ キシル保護基であ り 、 また場合によっ ては、 X ' と Υ 'は連結して 1 個のカルボ二ル基を形成して、 こ の力 ルボニル基に よ リ 3 位ィ ミ ノ基と 4〃位水酸基を同時に 保護してお り 、 ざら に S ¹は水素原子乂はェチル基であ る 〕 で示さ れ る シ ソ ミ シ ン又はネ チル ミ シ ン の IV， 0-保 護された 5-ケ ト化誇導体を、 非極性有機溶媒中で次式
[0224]
[0225] N-SF₃ (m)
[0226] /
[0227] R²
[0228] 〔式中、 R²は炭素数 1〜 4のアルキル基である〕 のジ ァゾレキノレア ミ ノ サノレフ ァ — · ト リ フノレオ ラ イ ド又は次 式
[0229] R²N-S F₂- R² (ΙΠ') 〔式中、 は前記と同じ意味をもつ〕 の ビス （ジアル キルア ミ ノ ） サルフ ァ 一 · ジ フルオ ラ ィ ド又は これ ら と均等な弗紊化剤と反応させて式（ V )の 5-ケ ト化誘導 体の 5位にあるケ ト ン基をジ弗素化させ、 これによ り 次式
[0230] ）
[0231]
[0232] 〔式中、 X、 X'、 Y、 Y'及び Γ は一般式（ V )において定 義されたと 同 じ意咪をもつ〕で示される 5-デォキシ- 5， 5-ジ'フ ルォ ロ シ ソ ミ シ ン乂は 5-デォ キ シ _ 5， 5-ジ つ ル ォ ロネチルミ シ ンの N，0-保護された誘導体を生成させ 次いで式（VI)の N，0-保護誘導体から残留のア ミ ノ保護 基（Χ、 ·Τ)及びヒ ド ロ キ シル保護基（Υ、 Υ')を常法で脱 離させる こ と を特徴とする、 次式
[0233]
[0234] 〔式中、 R¹は水素原子又はェチル基である〕 で示され る 5-デォキシ -5，5-ジフル才 口 シソ ミ シン又は 5-デォ キ シ - 5， 5 -ジフル才 ロネチル ミ シ ンの製造法が提供さ れる。
[0235] この第 4 の本発明の方法で用い られる一般式（ V )の 出発化合物においても、 該化合物の有する全てのア ミ ノ基は適当な既知のァ ミ ノ保護基 （Χ、 Χ')によ り保護 される。 これに用い得る ア ミ ノ保護基の種類は、 第 3 の本発明の方法において用いる一般式（ Π )の出発化合 物におけるァ ミ ノ保護基と 同 じであ り得る。 また、 一 般式（ V )の出発化合物の 5 位水酸基以外の水酸基 （Υ、 Υ') も、 一般式（ Π )の化合物の水酸基と 同 じ種類の ヒ ド ロ キシル保護基によ り保護され得る。 なお、 式（ V ) の化合物の 3 "位メチルァ ミ ノ基における X 'と 4〃位水酸 基における Υ ' と が互いに連結して 1 個のカルボニル基 を形成し、 これによ り環状力ルバメー トの形になる こ とで 3"位メチルア ミ ノ基と 位水酸基を同時に保護す る こ と も可能である。 このよ う に 3〃位メチルァ ミ ノ基 と 位水酸基と が環状カルバメ一 卜の形になる こ とで 保護された 3 "，4" - Ν，0-保護誘導体は、 シソ ミ シン又は ネチル ミ シ ン か ら 、 ァ ミ ノ保護基（X、 X ' ) がべンジル ォキシカルボニル基であるが但し水酸基が未だ保護さ れていない Ν-保護誘導体を先づ調製し、 次いで、 これ にジメチルホルムア ミ ド（DMF) 中で水素化ナ ト リ ゥム を反応させる こ と によ り作る こ と ができ る （後記の参 考例 1 1及び 1 3参照）。
[0236] 第 4 の本発明の方法においても、 式（ V )の化合物の 5位ケ ト ン基のジ弗素化は、 該ケ トン基を式（m )又は 式（ ΠΙ ·' ) の弗素化剤化合物と反応させる こ と に よ り第 3 の本発明の方法と全 く 同 じ要領で達成でき る。 そ し て得られた式（ VI )の 5， 5-ジフルォロ化誘導体は、 これ を、 ァ ミ ノ保護基 、 X 及びヒ ドロ キ シル保護基 '、 Υ ' ) の脱離のために慣用の脱保護反応法にかける。 こ のよ う に して、 所望される一般式（ l b ' )の 5-デォキシ - 5， 5-ジフゾレオ 口 シ ソ ミ シ ン又は 5-デォ キシ - 5， 5-ジ'フ ルォ ロネチルミ シンが得られる。
[0237] 第 5 の本発明による と、 次式
[0238] ,ム/
[0239] 5
[0240] XHN-CH, NHX
[0241] NHX
[0242] 10
[0243] 〔式中、 X はァ ミ ノ保護基であ り 、 Y はヒ ド ロ キシル 保護基である〕 で示されるセルダマイ シン ' フ ァ ク タ — 3 の N，0-保護された 5-ケ ト化誘導体を、 非極性有機 溶媒中で次式
[0244] R²
[0245] 15
[0246] N— S F- (m)
[0247] /
[0248] 〔式中、 R² は炭素数 1 〜 4 のアルキル基である〕 のジ ァノレ キノレア ミ ノサノレ フ ァ 一 · 卜 リ フ ノレオ ラ イ ド 又は次 式
[0249] 20
[0250] R" -S Fz-NR" (ΠΙ') 〔式中、 R²は前記と 同 じ意味をもつ〕 の ビス （ジルキ ルア ミ ノ ） サルフ ァ ー · ジフルォラ イ ド又はこれ ら と 均等な弗素化剤と反応させて、 式（ ΥΠ )の 5-ケ ト化誘導 体の 5位にあ るケ トン基を弗素化させ、 これによ リ 次 式
[0251]
[0252] 〔式中、 X 及び Yは前記と同 じ意味をもつ〕 で示され る N，0-保護された 5-デォキシ -5，5-ジフルォロセルダ マイ シ ン ' フ ァ ク タ ー 3 を生成させ、 次いでこ の式（VI) の化合物から残留のァ ミ ノ保護基（X) 及ぴヒ ドロ キシ ル保護基（Y) を常法で脱離させる こ と を特徴とする、 次式
[0253] (I d) で示される 5-デォキシ -5, 5-ジフル才 ロセルダマイ シ ン ' フ ァ ク タ ー 3 の製造法が提供される。
[0254] こ の第 5 の本発明の方法で用い られる一般式（ ）の 出発化合物においても、 該セルダマイ シ ン化合物の有 する全てのア ミ ノ基は適当な既知のァ ミ ノ保護基 （X) によ り保護される。 これに用い得るア ミ ノ保護基の種 類は、 第 3 の本発明の方法において用いる一般式（ Π ) の出発化合物におけるア ミ ノ保護基と 同 じであ り得る。 また、 一般式（W)の出発化合物の 5位水酸基以外の水 酸基（Υ) も、 一般式（ Π )の化合物の水酸基と同 じ種類 の ヒ ド ロ キ シル保護基によ リ保護され得る。
[0255] 第 5 の本発明の方法においても、 式（ΥΚ)の化合物の 5位ケ ト ン基のジ弗素化は、 該ケ ト ン基を式（ ΙΠ )又は 式（ΠΙ ') の弗素化剤化合物と反応させる こ と に よ り第 3 の本発明の方法と全く 同 じ要領で達成でき る。 そ し て得られた式（¾)の 5， 5-ジフル才 ロ化誘導体は、 これ を、 ァ ミ ノ保護基（X)及びヒ ド ロ キ シル保護基（Υ)の脱 離のために慣用の脱保護反応法にかける。 こ の よ う に して、 所望される一般式（ I d)の 5-デォキシ -5，5-ジフ ノレォ ロ セノレダマ イ シ ン ' フ ァ ク タ 一 3 が得られる。
[0256] 前述 した第 3 、 第 4 及び第 5 の本発明の方法で出発 化合物と して用 い られる式（ Π )、 式（ V )及び式（ YH )の X， 0-保護された 5-ケ ト化誘導体を調製する方法を次に 説明する。
[0257] こ の調製方法は下記の一連の段階から成る。 すなわ ち、 先づ、 前出の一般式（A )で表わされる 4- 0- (ァ ミ ノ ダリ コ シル） -又は 4， 6-ジ - 0- (ァ ミ ノ グリ コ シル） - 2-デ 才キシス ト レプタ ミ ン を素原料と して と リ 、 こ の一般 式（A )の 2-デォキシス ト レプタ ミ ン誘導体のア ミ ノ基 の全部にァ ミ ノ保護基（X， X ' ) を導入する第 1 段階を 行う 。 こ の第 1 段階は例えば、 第三ブ 卜キシカルボ二 ル基、 第三ア ミ ロ キシカルボニル基な どのアルコ キシ カルボニル基、 シク 口へキシルォキシカルボニル基な どのシシ ロ アノレキルォキシカルボニル基、 ベンジルォ キシカルボニル基な どのァラルキルォキシカルボニル 基、 ト リ フルォ ロ アセチル基、 オル ト一二 ト ロ フエ ノ キシァセチル基などの、 加水分解で脱離し易い置換さ れた低級アルカ ノ ィル基、 ジフエ二ゾレホスフイ ノチ才 ィル基、 ジメチルホス フイ ノチオイル基な どのホスフ イ ノチオイノレ基、 ジフエ ニルホスフィ ニル基などのホ ス フィ ニル基の如き一価のア ミ ノ保護基、 若し く は二 価のア ミ ノ保護基例えばフ タ ロ イル基をア ミ ノ基に導 入する反応を行う こ と から成る。 またア ミ ノ基は、 こ れをシ ッ プ塩基の形に して保護する こ と もでき る。
[0258] 前記のア ミ ノ保護基の導入はペプチ ド合成あるいは カナマイ シ ン類のア ミ ノ基保護法等で公知の慣用方法 によ り 、 例えば酸ハライ ド、 酸アジ ド、 活性エステル、 酸無水物な どのァシル化剤の形で公知のァ ミ ノ保護基 導入剤を用いる こ と ができ る。 このア ミ ノ保護基導入 剤は、 素原料である一般式 ( A ) の 2 -デォキシス ト レプ タ ミ ン誘導体分子屮のア ミ ノ基 1 個当 り に 1〜 2 モル 当量比の範囲で用いる こ と によ り 、 一般式（A ) の素原 料化合物のア ミ ノ基の全部が保護さ れたア ミ ノ保護誘 導体を製造する こ と ができ る。
[0259] この際、 ァ ミ ノ保護基と してアルキルスルホニル基、 ァラルキルスルホニル基又はァ リ一ルスルホニル基を 導入する よ う に第 1 段階を行う場合には、 この第 1 段 階は次式
[0260] R³ S G₂ HaJ2
[0261] 〔式中、 ITは低級アルキル基、 ァラルキル基、 特にべ ン ジ'ル基又はァ リ 一ノレ基、 特に フ エ ニル基であ り 、 H a je は塩 ¾又は臭素である〕 のスルホン酸ハラ イ ド、 好ま し く は ト シルク α ライ ド を含水ジォキサン中で 0 〜50 °Cの温度で炭酸ナ ト リ ウムの存在下に一般式 （A ) の素原料化合物に反応させる こ と によっ て公知の要領
[0262] (例えば英国特許第 1 55566 1号、 特公昭 60- 29720号公報 参照） で行われる。
[0263] 次に、 一般式（A ) の素原料化合物から誘導された上 記のア ミ ノ保護誘導体の 5位水酸基以外の残余の水酸 基のすべて を保護する第 2段階を行な う 。
[0264] この第 2段階では、 前記ア ミ ノ保護誘導体に対 して 無水ビリ ジン中で 50 C又はそれ以下の温度、 例えば 0 °Cでァセチルク ロ ライ ド又は無水酢酸を該ア ミ ノ保護 誇導体中の水酸基 1 個当 り に 1 . 5〜 5 モルの割合又は それよ りやや過剰量を反応させる と、 該ァ ミ ノ保護誇 導体の 5位水酸基以外のスベての水酸基、 すなわち 2 ' 位、 3 '位、 位、 2"位、 3"位、 位及び 位 （但し当 該位置に水酸基がない場合は除く ） がァセチル化され て保護される。 一般に、 ァセチルク ロ ライ ド又は無水 酢酸の代 り に、 他の低級アルカ ノ ィル ' ク ロ ライ ドあ る い はべン ゾィノレ ' ク ロ ラ イ ドの如きァ ロ イ ノレ · ク ロ ラ イ ド を含めて、 ァシルク 口 ライ ドを用いた場合にも、 同様に、 5位水酸基が分子内の立体障害の影響下に、 ァ シル化さ れずに、 5位水酸基以外の他の水酸基のす ベてはァシル化されて保護される。 こ う して前出の一 般式（B ) で総括的に示される遊離の 5位水酸基をもつ N， 0-保護された 2-デォキシス ト レプタ ミ ン誘導体が生 成さ れる。
[0265] こ の N， 0-保護された 2-デォキシス ト レプタ ミ ン誘導 体は、 詳し く は、 下記の一般式（ D ' )、 （ V ' )又は（¾1 ' ) の X， 0-保護- 2-デォ キシ ス ト レブタ ミ ン誇導体を包含 するものである。
[0266] ( a ) 一般式
[0267]
[0268] 〔式中、 X 及び は各々 が同一である又は異なる ア ミ ノ保護基であ り 、 Υ はヒ ド ロ キシル保護基であ り 、 ^a は保護された水酸基又は保護されたア ミ ノ基であ り 、 A^b及び は夫々 に水素原子、 保護された水酸基又はフ ル才 ロ基であ リ 、 A^dは水素原子又はメチル基であ リ 、 即ち一般式（ I )における A⁴と 同 じであ り 、 A ^eは水素原 子又はメチル基であ リ 、 即ち一般式（ I )における A と 同 じであ り ； また B^aは水素原子又はメチル基であ り 、 即ち一般式（ I )における B¹と 同 じであ り 、 B^b及び B^eは 夫々 に水素原子、 保護された水酸基（0Y)又は別種の ヒ ド ロ キシル保護基で保護された水酸基（ΟΥ') 又はメチ ル基であ り 、 B^dは水素原子又は ヒ ド ロ キシル部分を保 護されたヒ ド ロ キシ メチル基（-CH₂0Y)であ り 、 は Y と は異なる ヒ ド ロ キシル保護基である〕 で示される力 十マ イ シ ン A、 デ才 キ シ カ ナマ イ シ ン A、 ジデォ キ シ カナマイ シン A、 カナマイ シン B 、 デォキシカナマイ シン B 、 ジデォキシカナマイ シン B、 3 フルオロ- 3' -デォキシカナマイ シン Β、 3'-フルォ口- 3'， 4にジデ ォキシカナマイ シン： B 、 ゲンタ ミ シン d、 ゲンタ ミ シ ン _a 又はゲンタ ミ シン C_zあるいはサガミ シンの N'， 0- 保護誘導体。
[0269] (b) 一般式
[0270]
[0271] 〔式中、 X 及び X'は各々 が同一である又は異なるア ミ ノ保護基であ り 、 Y 及び Y'は同一である又は異なる ヒ ド ロ キシル保護基であ り 、 ある いは場合によっては、
[0272] 》: 'と Y 'は連結 して 1 個のカルボ二ル基を形成して、 こ のカルボニル基によ リ 3"位ィ ミ ノ基と 4〃位水酸基を同 時に保護 してお り 、 さ ら に R¹は水素原子又はェチル基 である〕で示される シソ ミ シン又はネチルミ シンの ， 0 -保護誘導体 - (c) 次式
[0273] ( ）
[0274]
[0275] 〔式中、 τ はァ ミ ノ保護基であ り 、 γ はヒ ド tiキシル 保護基である〕 で示されるセルダマイ シン ' フ ァ ク タ
[0276] ― 3 の N，0-保護誘導体。
[0277] 更に、 一般式（B) の化合物の 5位水酸基を酸化 して 5
[0278] 前出の一般式（C) で示される 5-ケ ト化誘導体に転化す る第 3段階を行う すなわち、 詳 し く は、 この第 3段 階では、 前出の一般式（ Π ' ) の N， 0-保護誘導体の 5位 水酸基 ' 酸化 して一般式（ Π )の ケ ト化誘導体を生成 する 力、、 あ る いは一般式（ V ' )の λ'， 0-保護誘導体の 5 0
[0279] 水酸基を酸化 し て一般式（ V )のケ ト化誘導体を生成 する 力、、 ある いは一般式（ ' )の ， 0-保護体の 5位水 齩基を酸化 して一般式（VH)の 5-ケ 卜化誘導体を生成す この第 3 段階における酸化反応は、 前述 したよ う に、 次の要領で行い得る 。 すなわち、 有機化合物の ヒ 5 ド ロ キシル置換基を酸化 してケ トン基を形成させるの に公知である温和な酸化剤と して、 たとえばピリ ジ二 ゥム ·ク ロ 口 ク ロ メー ト（PCC)やジメチルスメホキシ ド (DMS0)—無水酢酸の混合物を作用させる と、 5位水酸 基が酸化されて 5位ケ トン基になる。 この酸化反応に は、 溶媒と してはジク ロ ロ メ タ ン、 ピリ ジン、 DMS0、 又は両者の混合物、 ベンゼン、 四塩化炭素、 ク ロ ロホ ルム、 ァセ トニ ト リルな どが適当であ り 、 酸化の反応 温度は 一 20 °C〜 100°Cが適当である。 酸化反応は 1 週 間以内に終了する （後記の参考例 1 (c)参照）。
[0280] 更に、 第 6 の本発明によ る と、 次の一般式
[0281]
[0282] 〔式中、 A¹、 、 、 '¹及び A⁵、 並ぴに B¹、 、 P 及 び B'^]は夫々 に前出の一般式（ I )において定義さ れだと 同 じ意味をもつ〕 で示される 4， 6-ジ -0- (ア ミ ノ グリ コ シル） - 2， 5-ジデォキシ - 5， 5 - ジフルォ ロ ス 卜 レプタ ミ ン誘導体、 あるいはこ の式（ l a) の化合物の 1 位ア ミ ノ基以外のア ミ ノ基の一部又は全部をア ミ ノ保護基で 保護さ れた保護誘導体の 1 位ァ ミ ノ基を、 次の一般式
[0283] HOOC-CH-(CH₂)_n-NH₂ (K)
[0284] OH
[0285] 〔式中、 n は 1 〜 3 の整数である〕 で示される α - ヒ ド ロ キ シ - ω -ア ミ ノ アルカ ン酸又は こ の ア ミ ノ アノレ力 ン酸のア ミ ノ基をア ミ ノ保護基で保護された保護誘導 体、 ある いはこれ ら の反応性誘導体と反応させ、 こ う して得られた 1-N-ァ シル化反応生成物から、 残留 した ァ ミ ノ保護基がある場合には、 ァ ミ ノ保護基を次いで 脱離させる こ と から成る、 次の一般式
[0286]
[0287] 〔式中、 A¹ , 、 A^d、 A⁴及び A^s、 並びに B B²、 B^j及 び B^¾、 さ らに n は夫々 に前記と 同 じ意味をもつ〕 で示 さ れる ( α -ヒ ド ロ キ シ— ω -ア ミ ノ アノレカ ノ イ ノレ） - ， 6—ジ - 0- (ァ ミ ノ グ リ コ シ レ） - 2， 5-ジデォ キ シ - 5， 5 - ジフルォ ロ ス ト レプタ ミ ン誘導体の製造法が提供され る。
[0288] こ の第 6 の本発明の方法において、 一般式（ l a) の 2, 5-ジデ才キシ -5，5-ジフノレオ ロス ト レプタ ミ ン誘導 5 体の 1 位ァ ミ ノ基以外のァ ミ ノ基のすべて又は一部を 適当なァ ミ ノ保護基で保護する。 こ の 目的のア ミ ノ保 護基と しては、 通常のァ ミ ノ保護基が使用される。 例 えば、 メ ト キシカノレボニル基、 ェ 卜 キシカルボニル基、 第三ブ 卜キシカルボニル基、 などのアルコ キシカルボ 0 ニル基、 ベンジルォキシカルボニル基な どのァラルキ ルォキシカルボニル基、 フエ ノ キシカルボニル基、 ァ セチル基、 ト リ フルォロ アセチル基、 ベンゾィル基な どのァシル基、 さ らに トシル基などのスルホニル基が 用い られる。 これらのァ ミ ノ保護基の導入は、 ぺプチ 5 ド合成等で公知の方法によ り 、 例えば酸ハライ ド、 酸 アジ ド、 活性エステル、 酸無水物などのァシル化剤の 形で公知のァ ミ ノ保護基導入剤を一般式（ l a)の 2， 5- ジデォキシ - 5， 5-ジフルォロ ス ト レプタ ミ ン誘導体に 反応させる こ と によって実施でき る。 これ らのァ ミ ノ
[0289] 20 保護基導入剤を 0.5〜 6 モル当量比の範囲で用いる こ と によ り 、 一般式（ I a) のジフルォ ロ化合物から、 該 化合物の各ァ ミ ノ基の反応性の差異によ り 、 種々 の部 分的にア ミ ノ保護された誘導体を種々 の比率で製造す る こ と ができ る。
[0290] 一般式（ l a) のジフルォ ロ化合物の 1 位ア ミ ノ基以 外のア ミ ノ基のすべて又は一部分が保護されたア ミ ノ 保護誘導体、 例えば 3， V , 6' , 3 テ ト ラ- N-保護体、 3, 1' , 6 ト リ - N-保護体、 6'，3' ジ-1^-保護体、 又は 6 モ ノ - N-保護体が使用でき る。 さ らに、 これ らの部 分ァ ミ ノ保護体の混合物も、 第 6 の本発明の方法で式 (K)の置換ア ミ ノ アルカ ン酸によ る 1 位ア ミ ノ基のァ シル化のために用い得る。
[0291] 第 6 の本発明の方法において一般式（ I c) の 目的と される ァシル化生成物を高い収率で製造する こ と は、 一般式（ I a ) のジフルォ ロ化合物の 1位ァ ミ ノ基 を選択的に式（IX) の α -ヒ ド ロ キシ - ω - ア ミ ノ アル カ ン酸でァシル化する こ とで達成でき る。 従っ て、 式 ( l a) の化合物の 1 位ァ ミ ノ基以外のすべてのァ ミ ノ 基がア ミ ノ保護基で閉塞されている化合物（ l a) のァ ミ ノ保護誘導体、 すなわち、 たと えば 3， V , 6 '， 3〃
[0292] -テ ト ラ- 保護- 2，5-ジデォキシ -5， 5 - ジフルォ ロ ス ト レプタ ミ ン誘導体を本法の出発物質と して用いる の が最も好ま し いこ と は明 ら かである。
[0293] 一般式（ l a) の化合物の 1 位ァ ミ ノ基以外のすべて のア ミ ノ基が保護されたア ミ ノ保護誘導体を調製する には、 例えば次の方法を利用するのが便利である。 す なわち、 たとえば、 式（ I a ) の化合物を亜鉛のカチォ ン と反応させて亜鉛錯体 形成させ、 この亜鉛錯体に ア ミ ノ保護基導入剤を作用させて亜鉛錯体の 1 位と 3" 位と の 2個のア ミ ノ基 （ これ らア ミ ノ基は亜鉛イ オン と錯結合して閉塞されている） 以外のすべてのァ ミ ノ 基をァ ミ ノ保護基で保護し、 その後に、 上記錯体から 亜鉛力チ才ンを例えばカチオン交換樹脂による処理、 硫化水素処理又はアンモニア水処理で脱除する こ と に よる特開昭 55 - 64598号又は米国特許第 4， 297，485号の ク レーム 1 によ る N-保護方法 （但し、 亜鉛カチオンに 代えて、 特開昭 52 - 153944号又はそれに対応の米国特 許第 4, 136, 254号の方法に用い られるコバル ト、 銅、 ニ ッケル等のカチオンも使用可能である） を応用する こ と によって、 先づ式（ l a)の 2， 5-ジデォキシ -5， 5 - ジフルォ ロ ス ト レプタ ミ ン誘導体から 3， 6'-ジ -N-保護 又は 3， V , 6'-ト リ - N-保護誘導体を高収率で生成す る 。 次 い で 、 特開 眧 55- 164696号又は米国特許第 4，297，485号のク レーム 15 による 1位以外のア ミ ノ基 が選択的に保護された保護誘導体の製造法の応用によ つ て: r位ア ミ ノ基を選択的にァシル化し、 以つ て、 式
[0294] ( I a) の 5，5-ジフルォ ロ化合物の 1 位ァ ミ ノ基以外の すべてのア ミ ノ基が保護された ト リ - N - 保護又はテ ト ラ -N-保護誘導体を高収率で調製でき るのである。 こ の米国特許第 4, 297,485号明細書においては、 1位及 び 3"位ア ミ ノ基以外のア ミ ノ基の全部を保護されてあ るア ミ ノ グリ コ シ ド抗生物質に対して、 3 位ァ ミ ノ基 の選択的ァシル化のために、 例えばギ酸エステル、 ジ ノヽロゲン化または ト リ ノヽロゲン化アルカ ン酸エステル を用いて作用せしめ、 これによつて該ァ ミ ノ ダリ コ シ ドの 1位ア ミ ノ基をァシル化する こ と な く 、 3 位ア ミ ノ基をホルミ ル基、 ジ-又は ト リ -ノヽロ アルカ ノ ィノレ基 で選択的に保護でき る方法が記載される。
[0295] 第 6 の本発明の方法においては、 式（K)の α - ヒ ド ロ キシ - ω -ア ミ ノ アノレカ ン酸と しては、 ア ミ ノ基を保 護された又はされていない α - ヒ ド ロ キシ - ω -ア ミ ノ アルカ ン酸が用い られ、 これで上記の式（ I a) の化合 物又はそれの部分ア ミ ノ保護誘導体の 1位ア ミ ノ基を ァシル化する。 この 1-N-ァシル化反応は、 式（K)の α -ヒ ド ロ キシ - ω - ァ ミ ノ アルカ ン酸又はこれの反応誘 導体をジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド法、 混合酸無 水物法、 アジ ド法、 活性エステル法な どで、 作用させ て実施でき る。 反応温度は 0 °C〜30°Cの範囲が適当で ある。 この本発明の方法で便利に利用でき るア ミ ノ保 護基は ト リ フ ロ ロ酢酸、 酢酸などの水溶液または塩酸 な どの希薄溶液中で処理して容易に脱保護でき る第三 ブ ト キシカルボ二ル基ゃパラ メ ト キシベンジルォキシ カルボニル基である。 また、 ノ、 °ラジウム、 酸化白金な どの白金族触媒の存在下に通常の接触還元で脱離でき るべンジルォキシカルボ二ル基も便利なァ ミ ノ保護基 である。
[0296] 第 6 の発明の方法での ァシル化反応は含水溶媒 中で活性エステル法で行われる こ と が好ま しい。 例え ぱ、 通常の方法で得られる活性エステルと して（S)-4 - 第三ブ ト キシカルボニルァ ミ ノ - 2-ヒ ド ロ キシ酪酸の N-ヒ ド ロ キシコハク酸イ ミ ド を 1〜 3 モル当量、 好ま し く は 1〜1 · 5モル当量の範囲で使用 して式（ I _a ) の 化合物又はそれの部分ア ミ ノ保護体に反応させる。 使 用される溶媒と しては、 好ま し く はジォキサン、 ジメ トキシェタ ン、 ジメチルホルムア ミ ド、 テ トラ ヒ ド ロ フラ ン、 ト リ ェチルァ ミ ンなどの水混和性の有機溶剤 が使用される。
[0297] こ う して生成された 1- N-ァシル化反応生成物が残留 のァ ミ ノ保護基を有する場合、 ァ ミ ノ保護基を脱離せ しめるが、 この脱離は常法で行い得る。 すなわち、 上 記のアルキルォキシカルボニル基型のァ ミ ノ保護基は ト リ フ ロ ロ酢酸、 酢酸などの水溶液、 または塩酸など の希薄溶液中で加水分解によ リ処理して脱離される。 またァ ミ ノ保護基がベンジル才キシカルボニル基な ど のァラルキルォキシカルボニル基の場合には通常の接 触還元 （水添分解） によって容易に脱離できる。
[0298] 第 6 の本発明の方法による式（ I c ) の化合物の合成 は、 未保護の式（ I a )の化合物、 例えば 5-デォキシ - 5， 5 - ジフルォ ロ カナマイ シン B から出発して米国特許 第 4， 297，485号のア ミ ノ保護法を利用 して、 1位ア ミ ノ基以外のすべてのア ミ ノ基が保護されたア ミ ノ保護 誘導体を先づ調製し、 次いで第 6 の本発明の方法を行 う合成ル一 ト、 例えば具体的には次の工程（ i )〜 ）か ら成る合成ルー 卜で行う のが便利である。
[0299] (：) 先づ、 式（ I a )の化合物と酢酸亜鉛（又は酢酸コ バル ト） と をジメチルスルホキシ ド（DMS0)に懸濁 し、 又は水と ジメチルホルムア ミ ド（DMF) の混液に溶解し、 生成した化合物（ I a) と亜鉛イオン（又はコバル トィ オン） と の錯体の懸濁液又は溶液に対して、 N - (ベン ジルォキシカルボニルォキシ）サク シンイ ミ ド（ァ ミ ノ 保護基と してのベンジルォキシカルボニル基の導入試 薬） を作用させて化合物（ I a) の 3位、 （2 及び 6'位 のァ ミ ノ基をべンジルォキシカルボニル基で保護した 部分的ア ミ ノ保護された誘導体と亜鉛カチオ ン と の錯 体を作 り 、 更に亜鉛又はコバル トカチオンをイオン交 換樹脂 （例えばアンバーライ ト CG- 50)処理によ り前記 の錯体から脱離させて 3， （2つ， 6' - ト リ ス（又はビス） (ベンジルォキシカルボニル）化された化合物（ I a)、 すなわち化合物（a)を生成させる（工程 i ) 。
[0300] (ϊ) さ ら に化合物（a)に DMS0又は DMF中で ト リ フノレオ 口酢酸ェチルを作用させて、 3"位ア ミ ノ基を ト リ フル ォ ロ アセチル基で選択的ァシル化する こ とで保護して 3， （ 2 ' )， 6 ト リ ス（又はビス） -IV- (ベンジルォキシカ ルボニル） -3〃-N- ト リ フルォ ロ ァセチル化された化合 物（ I a)、 すなわち化合物（b)を生成させる（工程 01 ) 。
[0301] (S) さ ら に化合物（b) に含水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン中 で炭酸ナ ト リ ゥムの存在下に N - (ベンジルォキシカル ポ'二ノレ） - (S) -4-ア ミ ノ - 2 - ヒ ド ロ キシブチ リルォキシ サク シ ンイ ミ ド、 若し く は I - (ベンジルォキシカノレボ 二ノレ） - (S)又は（RS)-3-ア ミ ノ - 2 - ヒ ド ロ キシプロ ピオ 二ルォキシサク シンイ ミ ドを作用させ、 化合物（b) の 1位ア ミ ノ基を選択的に （S)-4 - ベンジルォキシカル ボニルア ミ ノ - 2-ヒ ド ロ キシブチリノレ化、 若し く は、 (S)又は（RS)-3-ベンジル才キシカルボニルア ミ ノ - 2 - ヒ ドロ キシプロ ピオニル化する（工程 iii )。 これによつ て、 1-N-〔（S)-4- (ベンジルォキシカルボニル）ア ミ ノ- 2-ヒ ドロ キシブチ リル〕 -、 若し く は； l-N-〔（S)又は（RS) - 3- (ベンジルォキシカノレボニル）ア ミ ノ - 2-ヒ ド ロ キシ プロ ピオニル〕 -3，（2' )，6' - ト リ ス（又はビス） -N- (ベ ンジルォキシカルボニル） -3〃-N-ト リ フルォロ アセチ ル化された化合物（ I a)、 すなわち化合物（c)が 1-N-ァ シル化反応生成物と して得られる。
[0302] (¾) 次に化合物（c) からア ミ ノ保護基と しての ト リ フルォロ アセチル基を酸又は塩基による加水分解によ リ 、 またべンジルォキシカルボ二ル基を白金族金属触 媒たとえばパラ ジウム又はラネ一ニッケルによる接触 還元によ リ脱離する（工程 iv)。
[0303] これらの工程（i)〜（ ） によ り、 所望の式（ I c)の化 合物が効率よ く得られるのである。
[0304] なお、 一般式（ I )で示される本発明の化合物のう ち 次の一般式
[0305] 〔式中、 （i) ^及び A³は共に水酸基である力、、 あるい は（Ϊ ) A²は水素原子で A³は水酸基であるか、 あるいは (iOA²及び A³は共に水素原子であるか、 あるいは（5ν)Α² はフルォロ基で Α³が水酸基であるか、 あるいは（ V ) A² はフルォロ基で A³が水素原子である〕 で示される化合 物、 即ち（ i ) 5-デォキシ -5， 5-ジフルォロネア ミ ン又は (ϊ) 5， 3 ジデォキシ - 5， 5-ジフルォロネア ミ ン又は（i) 5, 3'，4 ト リデォキシ -5，5-ジフルォロネア ミ ン又は ( ） 5，3 ジデォキシ -5， 5，3' -卜 リ フルォロネア ミ ン又 は ） δ ^ ' , ^ -ト リデォキシ -5，5, 3 ト リ フル才ロネ ア ミ ンは、 前記の一般式（ l a- 2) で示される 5， 5-ジフ ルォロカナマイシ ン B誘導体を、 希塩酸で 50〜； 100 °C の温度で加水分解するこ と によって 6位に結合したグ リ コシル基を切 り離して、 製造できる （後記の実施例 19及び 20参照）。
[0306] 更に、 一般式（ I )で示される本発明化合物を有効成 分と して含有する殺菌剤組成物においては、 一般式 ( I )の化合物を、 種々の担体と配合し且つ所望に応じ て種々の添加剤を加えて製剤できる。
[0307] 一般式（ I )の本発明の化合物の投与形態は経口、 注 射、 直腸坐剤のいずれでもよい。 注射剤を調製する場 合には、 有効成分と しての式（ 1 )の本発明化合物又は その塩に PH調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 賦形剤等を添 加し、 常法によ り凍結乾燥して凍結乾燥注射剤を製造 する こ と ができ る。 また本発明化合物に PH調整剤、 緩 衝剤、 安定化剤、 等張剤、 局麻剤等を添加し、 常法に よ り皮下、 筋肉内、 静脈内用注射剤を製造するこ とも できる。
[0308] 経口用固形製剤を調製する場合には、 本発明化合物 に賦形剤、 さ らに必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢 剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤を加えた後、 常法によ り 錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等を製造 する こ と ができ る。
[0309] 経口液状製剤を調製する場合には、 本発明化合物に 矯味剤、 緩衝剤、 安定化剤、 矯臭剤等を加えて常法に よ り シロ ップ剤、 およびドライシロ ップ剤とする こ と ができる。
[0310] 直腸坐薬製剤を調製する場合には、 本発明化合物に 賦形剤、 さ らに必要に応じて界面活性剤を加えたのち、 常法によ リ坐剤とするこ とができる。
[0311] 本発明化合物の投与量は治療すべき疾患とその症状 によ り異なるが、 適当な常法の予備試験によって適量 を決定できる。
[0312] 次に、 本発明による一般式（ I )の化合物の製造を後 記の参考例及び実施例を参照して具体的に説明するが、 本発明はこれ らの例に限定される こ とはない。
[0313] 後記の参考例及び実施例において、 化合物を表わす 構造式に示された A cはァセチル基の略号であ り 、 Zは ベンジルォキシカルボニル基の略号であ リ 、 B zはベン ゾィル基の唣号であ り 、 A F T は ト リ フルォ ロ アセチル
[0314] o
[0315] 基の略号である。
[0316] 参考例 1
[0317] (a) 1， 3， 6'，3"-テ ト ラ キス （N-ベンジルォキシカル ボニル）カナマイ シン A (化合物 1 )の製造
[0318] カナマイシン A 化合物 (1) カナマイ シン A硫酸塩 3 g と炭酸ナ ト リ ウム 2.93g を水一アセ ト ン混液（1 : l)60mjHこ溶解し、 その溶液に5 ベンジル才キシカルボニルク 口 リ ド 2.90mfiを加え水冷 下 3時間攪拌して反応させた。 反応液に水 200mJ2を加 え、 生 じた沈殿を濾取 し、 水洗、 乾燥 したのち、 ェチ ルェ一テルにて洗浄し表題化合物（1 )の 4 · 6g (収率 90 % ) を得た。
[0319] (b) 2'，3'， ， 2"，4"， 6 へキサ -0-ァセチル -1， 3,6'， 3"-テ ト ラ キス （N-ベンジル才キシカノレボニル）カナマ イ シン A (化合物 2 )の製造 化合物 （ 2 )
[0320] 前項（a)で得られた化合物（1)の 4.6gを無水ピリ ジン 92mfiに溶解し、 その溶液に無水酢酸 10.2miiを加え、 室 温にて 1 晚 0-ァセチル化反応させた。 反応液に水 9.73 mfiを加え、 室温にて 30分間置いたのち濃縮乾固 した。 残渣を ク ロ 口ホルムにて抽出 し、 この抽出溶液を 10% 重硫酸カ リ ウム水溶液、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶 液、 水にて順次洗浄した後に無水硫酸ナ ト リ ウムにて 乾燥し濃縮乾固 して表題化合物（2)の 5.66g (収率 99% ) を得た。
[0321] 〔 ct〕 ³ +71° (c 1.02、 ク ロ ロホゾレム）
[0322] (c) 2'，3'，4'， ^ ， " ^' へキサ -0-ァセチル -υ,δ' 3 -テ トラ キス（ '-ベンジルォキシカルボニル） -5-デォ キシ -5-才キソカナマイ シン Α (化合物 3 )の製造 化合物 （ 3 )
[0323] 前項（b)で得られた化合物（2) 、 すなわち 2'，3'，4'， 2"，4"， 6'にへキサ -0-ァセチル -1,3,6'，3' テ ト ラ キス (N-ベンジルォキシカルボニル） カナマイ シン Aの 893 mgを無水ジメ チルスルホキシ ド 2.7m£に溶解 し、 その 溶液に無水酢酸 1.8mfiを加え室温にて 4 日反応させた この際、 ジメ チルスルホキシ ドの一部は酸化剤と して 作用 して化合物（2)の 5位 0H基が酸化さ れた。 氷冷下、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 90m£に、 攪拌 しつつ反 応液を注ぎ、 2 時間攪拌した。 生 じた沈殿を濾取 し、 ク U コホルムにて溶解せ しめ、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液、 水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムに て乾燥 した。 こ の溶液を濃縮乾画 して表題化合物 （3) の 749mg (収率 84 % )を得た。
[0324] 実施例 1
[0325] (a) 2'，3'，4'， 2"， ， 6"-へキサ -0-ァセチル -1， 3， 6' ， 3" -テ ト ラ キス （N-ベンジルォキシカルボ二ル）- 5-デ ォキシ - 5， 5-ジフルォ ロ カナマイ シン A (化合物 4 )の 製造
[0326] 化合物 （3) 化合物 (4)
[0327] 参考例 1 (c)で得た化合物（3)の 551_mgを無水ジク 口 口 メ タ ン 17mfiに溶解し、 その溶液に氷冷下ジ'ェチルァ ミ ノ スゾレフ ァ 一 ト リ フノレオ リ ド 0.74m£を加え、 室温に て 5 時間反応させた（ジ弗素化）。 水冷下に炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 60mfiに、 その反応液を攪拌しつつ注ぎ 1 時間攪拌した。 ジク ロ ロ メ タ ン層を分 り取り 、 濃縮 乾固 して、 得られた固体をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ （展開系： ク ロ 口ホルム一アセ トン、 9 ： 2)に て分離精製を行い、 表題化合物（4 )の 268mg (収率 48 % ) を得た -
[0328] (b) 1,3， 6'， 3"'-テ 卜ラ キス （ -ベンジルォキシカル ボニル） - 5-デォキシ- 5， 5-ジフルォ ロ カナマイ シン A (化合物 5 )の製造 ZHN NHZ
[0329] NHZ
[0330] 化合物 （5) 前項（a)で得た化合物（4)の 185m_gを メ タ ノ ール 7·4ηιβ と水 0.74 の混液に溶解し、 その溶液に炭酸ナ ト リ ゥ ム 210mgを加え室温にて 2時間激し く 攪拌させた。 反 応液に希塩酸を加えて中和 し、 これを濃縮乾固 し、 残 渣を水にて洗浄、 乾燥して表題化合物（5) の 121mg (収 率 81 % )を得た。
[0331] (c) 5-デォキシ- 5，5-ジフルォ 口 カナマイ シン A (化 合物 6 )の製造
[0332] （6)
[0333] 前項（b) で得た化合物（5)の 73.4mgをジォキサン-酢 酸-水（4: 1: 1) の混液 4.4D1J こ溶解し、 その溶液にバラ ジゥム黒を触媒と して加え、 室温にて 1 時間接触 51元 した（JEベン ジルォキシカルボニル反応）。 その溶液を 滤過後、 濾液を濃縮乾固 して得られた固体を CM-セ フ ァ デッ ク ス C- 25の力 ラムにてアンモニア水（0→G.15モ ル濃度） にて展開 し、 目的物質を含む画分を濃縮乾固 する と、 表題化合物（6)の 23.6mg (収率 58% 丄 炭酸塩 丄 水和物と して計算） を得た。
[0334] [ a〕' " + 130° (c 1、 水）
[0335] 参考 1； 2
[0336] (a) 3， 6 ' -ビス（:、:-ベンジルォキシカルボ二ル）- 5-デ ォキシ -5，5-ジフルォロ カナマイ シン A (化合物 7 ) の 製造
[0337] 化合物 (7) 実施例 1 (c)で得た化合物（6)の 1 炭酸塩 87.2mgを無 水ジメチルスルホキシ ド 0.9m£に懸濁させ、 酢酸亜鉛 2水和物 172mgを加え、 80 °Cにて 1 時間攪拌させ、 得 られた均一溶液を室温まで冷却し、 N- (ベンジルォキ シカルボニルォキシ）サク シンィ ミ ド 136mgを加え室温 にて 2時間反応させた （ァ ミ ノ保護基と してのベンジ ルォキシカルボニル基の導入）。
[0338] 反応液にェチルエーテルを加え、 析出 した沈殿をェ チルエーテルで洗浄 し、 得られた固体を ジォキサン一 水（1:1) の混液に溶解し、 その溶液をアンバーライ ト CG-50(NH₄ ⁺型） 樹脂のカ ラムに通 して吸着後に、 樹脂 カ ラムを 0→0.1モル濃度のアンモニア を含む水ージォ キサン（1:1) で傾斜展開 した。 亜鉛イ オ ンは溶出され ず、 目的物質を含む画分を濃縮乾固 して表題化合物（7) の 96.8mg (収率 81 % )を得た。
[0339] (b) 3， 6 ビス（IV-ベンジル才キシカノレボニル） -5- デォキシ— 5， δ-ジフノレオ 口 -S'-N- ト リ フルォ ロ アセチ ルカナマイ シ ン A (化合物 8 )の製造
[0340] 化合物 (8)
[0341] 前項（a)で得た化合物（7)の 105mgを無水ジメチルス ルホ キ シ ド 0.5mfiに溶解 し ト リ フ ルォ ロ酢酸ェチル 0.02mJ2を加え室温にて 1 時間反応せしめた（3"-0H基の 選択的な ト リ フルォロ アセチル化反応） 。 反応液にェ チルェ一テルを加え、 析出 した沈殿をェチルエーテル で洗浄し、 表題化合物（8) 117mgを得た。
[0342] 実施例 2
[0343] (a) 3， 6' -ビス（N-ベンジルォキシカノレボニリレ） -1-N - 〔（S) - 4-ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ - 2-ヒ ド ロ キ シブチ リ ル〕 -5-デォキシ -5， 5-ジフルォ ロ -3"-N- ト リ フルォ ロ アセチルカナマイ シ ン A (化合物 9 )の製造
[0344] 化合物 (9)
[0345] 参考例 2 (b)で得た化合物（8)の 112m_g をテ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン-水（1: 1)の混液 3.4ra£ に溶解し、 その溶液に 炭酸ナ ト リ ゥ ム 1 Imgを加えたのち （S) -4-ベン ジルォ キ シ カノレボニノレア ミ ノ - 2-ヒ ド ロ キ シ酪酸の -ヒ ド ロ キ シサ ク シ ンィ ミ ドエステル 26.5mgをテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1.7m に溶解 して加えた。 室温にて 2時間後、 4 時 間後、 6 時間後、 さ ら に（S) -4-ベンジルォ キ シ カルボ ニルァ ミ ノ - 2-ヒ ド ロ キ シ酪酸の ヒ ド ロ キ シサ ク シ ンイ ミ ドエステルを各々 18mgずつ加えた。 室温にて 7 時間反応させ （ 1 位ァ ミ ノ基の （S)-4-保護ァ ミ ノ - 2- ヒ ド ロ キシプチ リル化の反応） 、 その後に反応液を濃 縮 し、 残揸を水洗 し乾燥 したのち、 ェチルェ一テルに て洗浄 し乾燥する と 、 表題化合物 ）の 135mgを得た。
[0346] (b) C(S)-4-ァ ミ ノ— 2-ヒ ド ロ キ シ プチ リ ノレ〕 -5- デォ キ ン - 5， 5-ジ フ ルォ 口 カ ナマ イ シ ン A (化合物 10 ) の製造
[0347]
[0348] 化合物 (10)
[0349] 前項（a)で得た化合物（9)の 350mg を 2 モル濃度のァ ンモニァ水ーテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン（4 : 3)混液 25m£に溶 解した（ 2層 と なる）。 この溶液を 28 °Cにて 1 日攪拌下 に反応させ、 3〃- - ト リ フルォ ロ アセチル基の脱離を 行っ たのち、 反応液を濃縮 した。 得られた固体をジォ キサン 12m£、 水 2.5m£、 酢酸 2.5mJ , の混液に溶解し、 バラ ジウム黒を触媒と して室温にて 1 時間接触還元を 行い、 λ^:-ベンジルォキシカルボ二ル基を脱離した。 反 応 を 過後、 濾液を濃縮 し、 得られた固体を水に溶 解して Mセ フ ア デッ ク ス C-25のカ ラムに通しアンモニ ァ水（0→ 0.5モル濃度）にて展開 し 目的物質を含む画分 を濃縮乾固する と表題化合物（10)の 103mgを得た。 〔 ct〕 +4 (c 1， 水） 参考例 3
[0350] (a) 1， 3, 6'， 3' テ ト ラ キス（N-ベンジルォキシカ ルボニル） - 3 '， 4 ' -ジデォキシカナマイ シン A (化合物 11 ) の製造
[0351]
[0352] 3', 4'-ジデォキシカナマイシン A 化合物 (11)
[0353] 3' , 4 ジデォキシカナマイ シン Aの 527mgと炭酸ナ ト リ ゥム 520mgを水一ァセ トン混液（1: 1)の 10.5mfiに加 え、 さ ら にべンジルォキシク ロ リ ド 0.6διηβを力 11え、 氷 冷下 3 時間攪拌 した （Ν-ベンジルォキシカルボニル基 の導入反応） 。 その反応液に水 70mfiを加え析出 した固 体を濾取 し、 水洗乾燥 したのち、 ェチルエーテルにて 洗浄し乾燥 して表題化合物（11)の 957mg (収率 83 % )を 得た。
[0354] (b) ？ ^， '^"-テ ト ラ- 0-ァセチル -1， 3, 6' , 3"- テ ト ラ キス （ί^;-ベンジルォキシカルボニル） -3'，4 ' -ジ デォキシカナマイ シ ン A (化合物 12 ) の製造 化合物 (12)
[0355] 前項（a) で得た化合物（11)の 803mgを無水ピリ ジン 16πιβに溶解し、 無水酢酸 1.38mjKを加え室温にて 1 晚ァ セチル化反応させた。 反応液に水 1.32mfiを加え 30分放 置 したのち濃縮乾固 した。 残渣を ク ロ 口ホルムにて抽 出 し、 10%重硫酸カ リ ウム水溶液、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムにて乾燥 した。 この溶液を濃縮乾固 して表題化合物 (12)の 841mg (収率 90% )を得た。
[0356] (c) 2'， 2"，4 ，6' テ トラ -0-ァセチル - 1,3,6'，3 - テ ト ラ キス （N-ベンジルォキシカルボニル） - 5， 3 '， 4 ' - ト リ デ才キシ- 5-ォ キ ソカナマイ シン A (化合物 13 ) の 製造 0 -
[0357]
[0358] 10 化合物 (13)
[0359] 前項（b )で得た化合物（ 12)の 784mgを無水ジメチルス ルホキシ ド 2.35mfiに溶解し、 無水酢酸 1.57mjSを加え室 温にて 3 日間反応させた （ 5位水酸基の酸化）。
[0360] 氷冷下に飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 80mfiに反応 lb 液を注ぎ、 3 時間攪拌した。 生 じ沈澱を濾取、 水洗後 ク ロ 口ホルムにて抽出 し、 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムにて乾燥後、 濃縮乾固 して表題化合物（13)の 625mg (粗収率 80 % )を得た。 0 Μ一
[0361] (a) 2'，2"，4"，6"-テ ト ラ- 0-ァセチル -1， 3， 6'，3'に テ ト ラ キス（N-ベンジルォキシカルボニル） - 5， 3 '， 4'- ト リ デォキシ - 5， 5-ジフ ル才 ロ カナマイ シ ン A (化合物 14) の製造 化合物 (14)
[0362] 參考例 3 (c)で得た化合物（13)の 329m_gを無水ジク 口 ロ メ タ ン lOmiUこ溶解し氷冷下ジェチルア ミ ノ フ ア ー ト リ フルオ リ ド 0.49m£を加え室温にて 7 時間反応させた (ジ弗素化）。 氷冷下に炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 40 に反応液を注ぎ、 30分間攪拌した。 ジク ロ ロ メ タ ン層 分け取 り 、 濃縮乾固 し、 得られた固体をシ リ カゲル カ ラムク ロ マ ト グラ フ ィ ー（展開系 ： ク α 口ホルム-ァ セ ト ン、 9 : 2) にて分離精製を行い表題化合物（14)の 137mg (収率 41 % )を得た。
[0363] (b) 1，3， ，3" -テ ト ラ キ ス（ -ベンジルォ キシカル ボニル） - 5， S ' , - ト リ デ才キシ- 5， 5-ジフルォ ロ カナ マイ シン A (化合物 15) の製造
[0364] 化合物 (15)
[0365] 前項（a)の化合物（14)の 452mgを メ タ ノール 18πιβ、 水 1.8πιβの混液に溶解 し、 炭酸ナ ト リ ゥム 570mgを加え室 温にて 2 時間激 し く 攪拌して反応させた （脱ァセチル 化） 。 反応液に希塩酸を加えて中和 し、 これを濃縮乾 固 した。 残揸を水にて洗浄 しその後に乾燥 して表題化 合物（ 15)の 294rag (収率 76 % )を得た。
[0366] (c ) Γ'， 3 '， '- リ デォキシ - 5， 5-ジフルォ ロ カナマ イ シン Α (化合物 16 ) の製造
[0367] 化合物 （16)
[0368] 前項（b )の化合物（ 15 )の i 6 i πιεを ジォキサン -酢酸— 水（4:i: の混液 9.7m£に溶解し 、 パラ ジゥム黒を勉媒 と して室温にて 3 時間接触還元 した（ i保護）。 反応液 を ¾£過後、 瀘液を濃縮乾固 して得られた固体を CM-セ ソ ァ デッ リ ス C- 2Γ>の力 ラ ム にて ア ンモ ニア水（0→ 0.1 S モル ε度； て展開 し、 目的物質を含む画分を濃縮 ·½ mし、 表題化合物（16)の 47.7mg (収率 54 % ; 1 炭酸 ¾ 1 7K和物と して計算） を得た
[0369] 〔 α 〕 τ 130" ίν 1， 水）
[0370] 考例 4
[0371] ；5， 6 ' -ビス（ -ベン ジルォ キルカルボ二ル）- 5， 3 '， 4に ；、 リ 一ォキ シ - 5， 5-ジ' ソルォ カ ナマ ィ シ ン A (化合物 17 の製造 (17)
[0372] 実施例 3 (c)で得た化合物（14)の 1 炭酸塩 12 lm_gを無 水ジメチルスルホキシ ド 1.2mjeに懸濁させ、 酢酸亜鉑 2水和物 252mgを加え、 80 °Cにて 1 時間攪拌させた。 得 られた均一溶液を室温まで冷却 し、 X- (ベンジルォ キルカルボニル）サク シンイ ミ ド 20imgを力 ϋえ、 室温に て i .5時間反応させた。 反応液にェチルエーテルを加 え、 祈出 した沈^をェチルエーテルにて洗浄し、 得ら れた固体を水一ジォキサン（2:3) の混液に溶解 し、 こ れをア ンバーライ 卜 CG-50(NH₄ ⁺型）樹脂にて 0→0.iモ ル濃度のアンモニア を含む水-ジォキサン（ 2： 3)で傾斜 展開 した。 亜鉛イ オンは溶出されず、 目的物質を含む 画分を濃縮乾固する と、 表題化合物（17)の 13img (収率 79% )を得た。
[0373] 実 例 4
[0374] (a) 〔（S)-4-ア ミ ノ— 2—ヒ ド ロ キ シ ブチ リ ノレ J -5，
[0375] S '， 4 ' - ト リ デォキシ - 5， 5-ジフノレオ 口 カナマイ シ ン A (化合物 18)の製造
[0376] 化合物 （18)
[0377] 参考例 4 で得られた化合物（17)の 3"_N-ト リ フルォ ロ アセチル化と、 更に l-N-〔（S)-4-ベンジルォキシカ ルボニルア ミ ノ -2-ヒ ド ロ キシブチリル〕化、 脱 3"-N- ト リ フルォ ロ アセチノレ化、 脱 （N-ベンジルォキシカル ボニル）化は、 参考例 2 (b)及び実施例 2 (a)， （b)と 问 じ要領で夫々 に行い、 表題化合物（18)を得た。
[0378] 〔 a )¾° + 105° (c 1, 水）
[0379] 参考例 5
[0380] (a) 3' , 4'， 2" , 4" , 6"- ペンタ -0-ァセチル - 1， 3， T' , 6 ' 3"-ペンタ キス（N-ベンジルォキシカノレボニル） カナマイ シン B (化合物 19)の製造
[0381] 化合物 (19)
[0382] 1， 3， 2'， 6'， 3 ペンタ キ ス（N-べンジノレォ キ シ力 ルボニル）カナマイ シン B の 1 · 05gを無水ピリ ジン 21mJ2 に溶解し、 無水酢酸 1.72mfiを加え室温にて 1 晚 0-ァセ チル化反応させた。
[0383] 氷冷下において反応液に水 1.64mfiを加え、 室温にて 30分間置いたのち濃縮乾固 した。 残揸を ク ロ 口ホルム にて抽出 し、 そのク ロ 口ホルム抽出液を 10%重硫酸力 リ ウム水溶液、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水に て順次洗浄し、 その後に無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥 した。 こ の溶液を濃縮乾固 して表題化合物（19)の 1.20 g (収率 97% ) を得た。
[0384] (b) 3'， 4'， I" , 4"， 6"-ペンタ -0-ァセチル- 1，3， 2'， 6' 3"-ペン タ キス（N-ベン ジノレオ キ シカノレボニル）-5 -デォ キ シ -5-ォ キ ソ カ ナマ イ シ ン B (化合物 20)の製造 化合物 （20)
[0385] 前項（a)で得た化合物（19)の 1.1 Ogを無水ジメチルス ルホキシ ド 3.3raJ2に溶解し無水酢酸 2.2mfiを加え室温に て 4 日 反応させた（ 5位水酸基の酸化）。 水水下撹拌中 の飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 ΙΙΟηιβ に、 その反応 液を少量ずつ注ぎ、 水冷下で 2.5時間撹拌した。 生 じ た沈殿を濾取し水洗した。 この固体を ク 口 口ホルムに て抽出 し、 飽和炭酸水素ナ 卜 リ ウム水溶液、 水にて順 次洗浄し無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥した。 こ の溶液 を濃縮乾固 して表題化合物（20)の 1.03g (収率 94% ) を 得た。
[0386] 実施例 5
[0387] (a) 3'， 4' , 2" , 4"， 6"-ペン タ -0-ァセチル -1， 3, V , 6' 3"-ペン タ キス（N-ベン ジルォ キ シカルボニル） - 5-デォ キ シ - 5， 5-ジフゾレオ 口 カナマ イ シ ン （化合物 21)の製造 化合物 （21)
[0388] 参考例 5 (b)で得た化合物（20)の 876ni_gを無水ジク 口 ロ メ タ ン 26DI£に溶解し水冷下において ジェチルア ミ ノ スル フ ァ ー ト リ フノレオ リ ド 1. lmjSを加え室温にて 6 時 間ジ弗素化反応させた。 氷冷下撹拌中の炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 llOmJUこ、 その反応液を注ぎ、 水冷下に おいて 30分間撹袢した。 ジク 口 口 メ タ ン層を取 り分け . 水層を ク ロ 口ホルム にて 3 回抽出を行い、 有機層は合 わせて、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水にて順次 洗浄し無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥 した。 この有機溶 液を濃縮乾固 し、 得られた固体をシ リ カゲルカ ラムク 口マ ト グラ フ ィ 一（展開系： ク ロ 口ホルム-アセ トン 9 : 2)にて分離精製を行い表題化合物（21)の 403_mg (収率 45 % )を得た。
[0389] (b) 1， 3， 2 ' , 6' 3' ペンタ キス （N-ベンジルォ キ シ カノレポニル） - 5-デォ キ シ - 5， 5-ジ フノレオ □ カナマイ シン B (化合物 22)の製造
[0390] 化合物 (22)
[0391] 前項（a)の化合物（21)の 688mgを無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラン-無水メ タ ノール（1:1)の混液 14mfiに溶解し、 その 溶液に 1 モル濃度のナ ト リ ウムメ ト キシ ドのメ タ ノー ル溶液 0.34mfiを加え室温にて 30分反応させた （脱ァセ チル化） 。 反応液に希塩酸を加えて中和 したのち濃縮 乾固 し、 残渣を水で洗浄し、 表題化合物（22)の 568mg (収率 97% ) を得た。
[0392] (c) 5-デォキシ -5，5-ジフルォ ロ カナマイ シン B (化 合物 23)の製造
[0393] 化合物 （23)
[0394] 前項（b)の化合物（22)の 408mgをジォキサン 14ιηβ、 酢 酸 2.8m£、 水 3.5ηιβの混液に溶解 し、 その溶液にバラ ジ ゥム黒を触媒と して加え室温にて 3 時間接触還元 した (脱保護）。 反応液を濾過後、 濾液を濃縮乾固 して得ら れた固体を水に溶解して Μ-セ フ ア デッ ク ス C- 25の力 ラムに通 し アンモニア水（0→ 0 · 15モル濃度） にて展開 し、 目的物貧を含む画分を濃縮乾固 し表題化合物（23) の 13img (収率 65%； 1 炭酸塩 1 水和物と して計算）を得 た。
[0395] 実施例 6
[0396] 1-K- [(S)-4- 7 ミ ノ -2-ヒ ド L1 キシブチル〕-5-デォキ シ -5，5-ジフルォ 口 カナマイ シンお （化合物 24)の製造
[0397] 化合物 (23) 化合物 (24)
[0398] 実施例 5 (c)で得た化合物（23)の 3，2'，6'- ト リ ス（N- ベンジルォキシカルボニル）化と、 更に 3"-N- ト リ フル ォ ロアセチル化、 1-N- 〔（S) -4-ベンジルォキシカルボ ニノレア ミ ノ— 2-ヒ ド ロ キシブチ リノレ〕ィ匕、 脱 3 -N-ト リ フルォ ロ アセチル化、 脱テ ト ラ キス （N-ベンジルォキ シカルボニル）化は参考例 2 (a)，（b)及び実施例 2 (a)，
[0399] (b)と 同 じ要領で夫々 に行い、 表題化合物（24)を得た。 参考例 6
[0400] (a) 1， 3， 2 ·'， 6 '， 3" -ペンタ キス（N-ベンジルォキシカ ルボニル） トブラマイ シン（化合物 25)の製造
[0401]
[0402] 化合物 (25) トブラマイ シ ン硫酸塩 1.29gを水-ァセ ト ンの混液（ 1 1 )の 26nij6に溶解 し 、 炭酸ナ ト リ ゥ ム 1.2gと ベ ン ジルォ キシカルボニルク 口 リ ド 1.13mfiを加え氷冷下 3 時間搅 拌した。 反応液に水 130m£を加え、 生 じた沈澱を濾取 し、 水洗、 乾燥 したの ち、 ェチルエーテルにて洗浄 し 表題化合物（ 25)の 2.00g (収率 97 °/ό )を得た。
[0403] [ a }J + 53" (c 2.0, ピリ ジン）
[0404] (b) 4 '， 1" , 4" , 6"-テ ト ラ - 0-ァセチル -1， 3， V ,
[0405] 6 '， 3" -ペン タ キ ス（IV-ベ ン ジノレ才 キ シカノレボニノレ） ト ブ ラ マ イ シ ン（化合物 26)の製造
[0406] 化合物 （26)
[0407] 前項（a)の化合物（25)の 2.09gを無水ビリ ジン 42mfiに 溶解 し、 無水酢酸 3.47m£を加え室温にて ί 晚 0-ァセチ ル化反応させた。
[0408] 反応液に水 3.3mfiを加え、 室温にて 30分置いたのち 濃縮乾 ISし た。 残揸を ク ロ 口 ホルム にて抽出 し 、 この 溶液を 10 %重硫酸カ リ ウム水溶液、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水にて順次洗浄し無水硫酸ナ ト リ ウム にて乾燥 し濃縮乾固して表題化合物（26)の 2.40g (収率 100 % )を得た。
[0409] 1 スぺク トル（重ピリ ジン重水中）：
[0410] δ 1.88, 2.00, 2.05及び 2.18、 何れも 3Ηシングレ ッ ト（ァセチル）。
[0411] (c) ， 1" , ， 6"-テ トラ- 0-ァセチル -1，3，2'，6' 3" -ペンタ キス- (N-ベンジルォキシカノレボニノレ） - 5-デ0 ォキシ -5-ォキソ トブラマイ シン（化合物 27)の製造
[0412] 0 化合物 （27)
[0413] ビリ ジニ ゥムク ロ 口 ク ロ メー ト 4.75g と粉末のモ レ キユラ一シーブ 3A 5.5g を無水ジク ロ ロ メ タ ン 24mfiに 懸濁 し、 これに前項（b)の化合物（26)2.40gを無水ジク ロ ロ メ タ ン 280m£に溶解した溶液を力 11え、 室温にて 35 日間攪拌して 5位水酸基の酸化を行っ た。 反応液の不溶物はセライ ト を用いて濾過 し ク ロ ロホ ルム にて洗浄 した。 濾液と洗浄液を合わせ 200ηιβに濃 縮し、 こ の溶液を 10 %重硫酸カ リ ウム水溶液及び飽和 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液にて洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 し、 濃縮乾固 した。 その残渣をシ リ カゲ ルク ロ マ ト グラ フ ィ ー（展開系： ク ロ ロ ホノレム-ァセ ト ン， 7 : 2) にて精製する と 、 表題化合物（27) の 1.82g (収率 76 % )を得た。
[0414] ( a〕 ' + 65" (c 2， CHC )
[0415] ¹ H-NMRスぺ ク トル（重ピリ ジン中）：
[0416] δ 1.85， 1.91， 1.95, 及び 1.99 何れも 3Ηシ ン グ レ ッ ト （ァセチル）。
[0417] 実施例 7
[0418] (a) 4'， 1" , 4"， 6"-テ ト ラ - 0 -ァ セチル -1， 3， 2'， 6' , 3' ペン タ キ ス（-〜 '-ベ ン ジルォ キ シ カノシボニル） - 5- デ才 キ シ- 5 , 5-ジフルォ ロ ト ブラ マ イ シ ン （化合物 28) の製造
[0419] ¾ 28
[0420] 参考例 6 (c)で得た化合物（27)の 1.69gを無水ジク 口 口 メ タ ン 50ιηβに溶解し、 水冷下ジェチルア ミ ノ スノレ ソ ァ 一 卜 リ ソ ルオ リ ド 2.06ηιβを力 Uえ、 室温にて 8時間反 せしめ、 反応液を氷冷 した飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム 水溶液 20ΰιηώ 中に注ぎ、 3G分搅拌後そのジク ロ ロ メ タ ン/ を取 り 、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 濃縮乾固 した。 この残 渣を シ リ 力ゲルカ ラムク ロマ トグラ フィ ー （展開系 ： ク ]□ ホルム-アセ ト ン， 4 ： i )にて精製し、 表題化合 特（ 2S)の i . i 5g (収率 66 °/ό )を得た。
[0421] C a yt' + Qlⁿ (c 2, CHCfia )：
[0422] 1 K - NMRスぺク トル（重ピリ ジン屮）：
[0423] δ 1.79(s，3H)， 1.97(s,6H) , 2 · 00 (s , 3Η)，以上ァセ チル基のメチル。
[0424] I ^Y F-NMRスぺク 卜ノレ（重ピ'リ ジン中、 CFCJi3内合 標準）： & - ί 10.3 (d . JF，F ' = 250Hz)及び - 129.5 (dt , ,.:F ,
[0425] K - = JF » H - ε = 19Hz)
[0426] ( b 1， 3, 2 ' , 6' , Γ ' -ペンタ キス（N-ベンジルォキ シカノレボニル） - 5-デォキシ - 5， 5-ジンルォ 口 卜ゾラマ イ シ ン（化合物 29)の製造 物（29)
[0427] 前項（a)の化合物（28)の 400ragを無水テ トラ ヒ ド ロ つ ラ ン 4 πι£と無水メ タ ノ ール 3. SmJ2 の混液に溶解し、 1 モル濃度のナ ト リ ゥ ム メ ト キシ ドの メ タ ノ ール溶液 0.2mfi を加え室温にて 40分反応させた。 反応液に希塩 酸を加え中和 したのち、 濃縮乾固 した。 残渣を水で洗 浄 し表題化合物（29)の 347mg (収率 99 % )を得た。
[0428] ひ.3 J^;! + 70。 （c 2, ピリ ジン）
[0429] ^{1 3} F-NMRスぺ ク トル（重ピ リ ジン中、 CFCfi₃内部標準）： δ -111.1 (d, JF , F' = 250Hz) 及び -129.0 (dt, JF , H - 4 = JF » H - 6 = 19Hz)
[0430] (c) 5-デ才キシ - 5， 5-ジフルォ ロ トブラマイ シン（化 合物 30)の製造
[0431] 化合物 （30)
[0432] 前項（b)の化合物（29)の 942mgを ジォ キサン 32ηιβ、 水 6.5m£、 酢酸 8.1mj2の混液に溶解し、 パラジウム黒を触 媒と して室温にて 2時間接触還元した。 反応液を濾過 後、 濾液を濃縮して得られた固体を水に溶解して CM- セ フ ア デッ ク ス C- 25のカ ラ ム に通 し ア ンモニア水（0→ 0.15モル濃度） にて展開した。 目的物質を含む画分を 濃縮乾固し表題化合物（30)の 409mg (収率 89%、 1炭酸 塩 1水和物と して計算） を得た。
[0433] C α ]¾² + 134° (c 1， Η_ζ0)
[0434] ¹³F- NMRスぺ ク 卜ル（20 %重ア ンモニア水中、 CC£₃F外 部標準）：
[0435] δ -110.6(d, JF，F' = 246Hz)及び -128.6(d, JF , H- 4 = JF,H- 6 = 21Hz)
[0436] 参考例 7
[0437] (a) 3, 2' , 6 ·' - 卜 リ ス O-ベンジゾレオ キ シ カゾレボ二
[0438] δ ϋ
[0439] ノレ） - 5-デォ キ シ - 5， 5-ジ フルォ 口 ト ブラマ イ シ ン（化合 物 31)の製造
[0440] 化合物（31)
[0441] 実施例 6 (c)の化合物（30)の 1 炭酸塩 335m_gを無水ジ メチルスルホキシ ド 3.4mj2に懸濁させ、 酢酸亜鉛 ' 2 5 水和物 678mgを加え、 80 °Cにて 1 時間攪拌させて得ら れた均一溶液を室温まで冷却 した。 その溶液に ！V- (ベ ンジルォ キ シカルボニル）サ ク シ ンィ ミ ド 558mgを数回 に分けて加えたのち室温にて 1 時間反応させた。
[0442] 反応液にェチルエーテルを加え、 析出 した沈澱をェ チルエーテルで洗浄した。 得られた固体を 3 モル濃度 ア ンモニ ア ¾ 'くにて洗浄し、 亜鉛を除去 した後さ ら に水 洗 し、 乾燥する と 、 表題化合物（31)の 537m_gを得た。
[0443] (b) 3， V , β' - 卜 リ ス —ベン ジルォ キ シカ ルボ二 ル） -5-デォ キ シ -5， 5-ジ フゾレオ 口 -3 -Ν— ト リ フノレオ 口 ァでチル 卜 ブラマイ シ ン（化合物 32)の製造 化合物（32)
[0444] 前項（a)の化合物（31)の 537mgを無水ジメチルスルホ キシ ド 2 · 7mfiに溶解し ト リ フルォロ酢酸ェチル 0.094mfi を加え、 室温にて 1 時間反応せしめた。 反応液にェチ ルエーテルを加え、 析出 した沈驟をェチルェ一テルで 洗浄し、 表題化合物（32)の 596mgを得た。
[0445] 実施例 8
[0446] (a) 3， V , 6 ト リ ス （N-ベンジルォキシカルボ二 ル） -l-N-[(S)-4-ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ -2 - ヒ ドロ キシブチル] - 5-デォキシ - 5， 5-ジフルォ 口 - 3" -N - ト リ フルォロアセチル トブラマイ シンの製造
[0447] 化合物 (33)
[0448] 参考例 7 (b)の化合物（32) の 62. Inigをテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン-水（1 ： 1)の混液 1.9mjUこ溶解し炭酸ナ ト リ ゥム 5.3mgを加えたのち （S) - 4-ベンジルォキシカノレボニル ア ミ ノ- 2-ヒ ド ロ キシ酪酸の N-ヒ ド ロ キシサク シンィ ミ ドエステル 26.5mgをテ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 1 Bi£に溶解 ^て加えた 室温にて 2 時問後、 4 時問後、 6 時間後 さ ら に （S广 4 -ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ - 2-ヒ ド ロ キシ酪酸の ヒ ド ロ キシサク シンィ ミ ドエステル を各々 6.6mgずつ加えた。 室温にて 7 時間反応させた 後、 反応 を濃縮し、 残渣を水洗 し乾燥 したのちェチ ルェ一テルにて洗浄 し乾燥 して表題化合物（33)の 6S .3 m gを得だ。
[0449] (b) i-Λ- [ (S -4- Ύ ミ ノ— 2—ヒ ド 口 キ シブチ リ ル] -5 - デォキシ - 5， 5-ジフルォ ロ ト ブラマ イ シン （化合物 34 の製造
[0450] 化合物（34)
[0451] 前項（a)の化合物（33)の 68.3mgを 2 モル濃度のアン モニァ水-テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン（4 ： 3)混液 3.4mfiに溶解 した（ 2層と なる）。 これを 28°Cにて 1 日攪拌反応させ
[0452] 3"-N- ト リ フルォロアセチル基の脱離を行っ たのち反 応液を濃縮した。 得られた固体をジォキサン 2 m£、 水 0.5mj , 酢酸 0.4m£の混液に溶解し、 パラ ジウム黒を触 媒と して室温にて 1 時間接触還元を行い、 N-ベンジル ォキシカルボ二ル基を脱離した。 反応液を濾過後、 濾 液を濃縮して得られた固体を水に溶解して CM-セ フ ァ デッ ク ス C- 25のカラムに通しアンモニア水 （0→0.5モ ル濃度） にて展開 し、 目的物質を含む部分を濃縮乾固 して表題化合物（34)の 21.6mgを得た。
[0453] 〔 α〕 ³ + 89。 （c 3, Η_ζ0)
[0454] F - NMRスぺ ク トル （ 20 %重ア ンモ ニア一重水屮、 CCfi₃F外部標準）： δ -110.3 (d, JF，F' = 247Hz)及び - 12 5 (dt，JF，！卜 ₄ = JF , H -₆ = 20Hz)
[0455] 参考例 8
[0456] (a) 1， 3, 2' , 6'， 3'·'-ペンタ キス（!V-ベンジ'ルォキ シカルボニル） - 3 '， 4 ' -ジデォ キシカナマイ シン B (化 合物 35) の製造
[0457]
[0458] 3', -ジデォキシ 化合物 (35)
[0459] カナマイシン B
[0460] 3' , 4 ジデォキシカナマイ シン B 1 , Olgと炭酸ナ ト リ ゥム 1.2gを水-ァセ ト ン（1： 1)混液 20mJHこ溶解し、 水冷下にべンジルォキシカルボニルク 口 リ ド 1.6 lmfiを 加え 1 時間攪拌下に反応させた。
[0461] 反応液を室温にも どし、 水 130mfiを加え、 生 じた沈 澱を濾取し水洗、 乾燥したのち、 ェチルエーテルにて 洗浄して表題化合物（35)の 2.35g (収率 94 % )を得た。
[0462] (b) 1" , ， 6' ト リ - 0-ァセチル -1， 3， 2'，6'， 3" -ペンタ キス（N-ベンジルォキシカルボ二ル）- 3 '， 4 ' -ジ デォキシカナマイ シン B (化合物 36) の製造 化合物（36)
[0463] 前項（a)の化合物（35)の 1.73gを無水ピリ ジン 35mfiに 溶解し無水酢酸 3 mfiを加え、 室温にて 1 晚反応させた。 水冷下において反応液に水 2.9mfiを加え室温にて 30分 放置したのち濃縮乾固 した。 残渣を ク ロ 口ホルムにて 抽出 し、 10°/ό重硫酸カ リ ウム水溶液、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水にて順次洗浄し無水硫酸ナ ト リ ゥ ムにて乾燥した。 この溶液を濃縮乾固 し 1.95gの固体 を得た。 この固体をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ 一 （展開系： ク ロ 口ホルム-エタ ノール， 30 : 1) に て精製し表題化合物（36)の 1.79g (収率 93% ) を得た。
[0464] (c) 2" , " , 6"- ト リ - 0-ァセチル -1， 3, 2' ,6' , Y -ペンタ キス （N-ペンジノレオキシカルボニル） - 5， 3 '， 4 ト リ デ才キシ - 5-ォキ ソカナマイ シン B (化合物 37 ) の製造 腿
[0465] 化合物 (37)
[0466] 前項（b)の化合物（36)の i .60g 無水ジ メ チル スル'ホ キシ ド 4.8mJ2に溶解 し無水酷酸 3.2mi>を加え室温にて 3 日反 ),、さ せた。 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液 】 60 πι£に反 ^液を少: ΐέずつ ぎ、 じた沈殺を滤取 し水洗 し : , の 固体 シ リ 力 ゲル'カ ラ ク マ グラ つ ィ ― BA -ソ ホ んム一ェ ノ—ノレ ， - '-' J } に て
[0467] ¾ϊ¾ し表; S 合物（37)の "； _S (収率 74 % )を得た _t:
[0468] K '
[0469] (a) 2" , 4 " , - ト リ - 0—ァセ チル -i， 3， 2' ， 6' ， 3" -ペ ン タ ス（X-ベ ン ジノレォ キ シ カルボニル） -5， 3'， - ト リ デォ キ シ— - 5， 5-ジ っ ルォ U カ ナマ イ シ ン B (化合
[0470] ¾ 38； の製造
[0471] 10 化合物（38)
[0472] 参考例 8 (c)の化合物（37)の 264mgを無水ジク 口 D メ タ ン 7. Sm£に溶解し、 水冷下においてジェチルァ ミ ノ スルフ ァ 一 ト リ フノレオ リ ド 0.36mJ3を力 [1え室温にて 5 時 間反応させた。 水冷下、 橙袢中の飽和炭酸水素ナ 卜 リ
[0473] 15 ゥ ム水溶液 35mJ¾に反応液 注ぎ、 氷冷下において 30分 担 し†:： ジク ロ メ タ ン Mを と リ分け、 水暦は ジ ホル A にて 3 回抽出を行い、 有 ¾ ^を合わせてそ 和炭酸水 ¾ナ ト リ ウム水溶筏、 水にて顒次洗浄し 無水硫酸ナ ト リ ウ ムにて乾燥した。 この溶液を濃縮乾
[0474] 20 して得た固体をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ
[0475] — ( 系： ク tiホルム -アセ ト ン， 9 : 2) にて分 ϋ 精製を行い表 ¾化合物（38)の 130π;_£(ϋ 率 49% )を得 -. 1 Η-ΧΜΚスベ タ トゾレ（： ϋク 口 ホルム 中）： έ ； .7S, ： .88, i .99 (何れもシ ング レ ッ ト， 3H) っ ( 、 _i ァセ チ レ メ チ レ） ^J F-NMRスペ ク トル （ ϋク ロ Cl ホノレム中 CCJ2₃ F内部標 準）：
[0476] δ - 110.4 (ブ ロ ー ド、 ダブ レ ッ ト 、 JF， F ' = 247Hz )、 δ - 129.6 (ブ ロ ー ド、 ダブ レ ッ ト )
[0477] (b) 1 , 3, 2'， 6' , 3"-ペン タ キ ス（,Ν-ベン ジル才 キ シカノレボニノレ） - 5， 3 '， - ト リ デォ キ シ— 5， 5-ジ フル ォ Li カ ナマ イ シ ン Β (化合物 39)の製造
[0478] 化合物（39)
[0479] 前項（a)の化合物（38)の 129mgを無水テ ト ラ ヒ ド ロ ン ラ ン i .3m£と 無水 メ タ ノ ール 1.3mfiの混液に溶解 し 、 1 モル濃度のナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド の メ タ ノ ール溶液 G .065πιώを加え室温にて； ίθ分反 、させた。 反応液に希 塩酸を加えて ^和 し のち濃^乾固 し、 残澄を ^で洗 浄する と 、 表題化合物（ 39;' の 116mg (収率、 定量的）を だ。
[0480] 1 '' F- スベ リ ト ル（ ビリ ジ'ン屮， CCJ£₃ F内部標準-) : - noδ - 110· 9 (ダブレ ツ 卜， JF，F' = 250Hz)，
[0481] δ - 129.0 (ブロード， ダブノレ ト リ プレ ツ ト）
[0482] (c) 5， 3'， 4にト リ デォキシ -5， 5-ジフル才 口 カナ マ イ シン Β (化合物 40) の製造
[0483] 化合物 （40)
[0484] 前項（b)の化合物（39)の 2.55gをジォ キサン 8Sm£、 酔 酸 17m£、 水 22m£の混液に溶解し、 パラ ジゥム黒を触媒 と して室温にて 4時間接触還元した - 反応液を濾過後 濾液を濃縮乾固 して得られた固体を水に溶解して CM- セ フ ア デッ ク ス C- 25のカ ラムに通 しア ンモニ ア水（0→ 0.15モル濃度） にて展開 し、 目的物質を含む画分を濃 縮乾固する と、 表題化合物（40)の 953n!g (収率 77 %， 1 炭^塩 i 水和物と して計算） を得た。
[0485] C }f,^a + 144 ^r (c 2. C, H_z0)
[0486] ^{1 s} F- Rスぺ ク トル（20 %重ア ンモ ニ ア水中， CC£₃ F内 部標準）： -110.0(d, JF , F' = 246Hz) ¾ -128.8 (dt, JF,H - = JF , H -B = 21Hz)
[0487] 参考例 9
[0488] (a) 8, V , 6 '- ト リ ス（N-ベ ン ジルォ キ シ カルボ二 ノレ） - 5， 3 '， 4 ' - 卜 リ デォ キ シ - 5， 5-ジ フノレ才 ロ カナマ イ シ ン B (化合物 41) の製造
[0489] 化合物 1)
[0490] 実施例 9 (c)の化合物（40)の 1 炭酸塩 830mgを無水ジ メ チルスルホ キシ ド 8.3mJ2に懸濁させ、 酢酸亜鉛 · 2 水和物 1.75gを加え、 80 Cにて 1 時間傥拌させて得ら れた均一溶液を室 まで冷却 した。 その溶液に -（ベ ン ジルォ キ 、 力 ノレボニ レオ キ シ）サ ク ン ンィ ミ ド 1.39s 4 ：に分けて加えたのち室 にて i E¾ i¾反応させた。 反 i 液にニチルェ一テル 加え、 らォした固体 3 ル 皮ア ン ニ ア水にて 浄を繰 り返 し行っ て亜鉛
[0491] '― Γ の 固体 水洗 し ¾feし て表題化合物 (41)の 1.36gを得た。
[0492] (b) 3， 2'， 6 卜 リ ス （N-ベンジルォキシカルボ二 ノレ）一 5， 3'， 4'一 卜 リ デォ キシ -5， 5-、ン'フゾレ才 口- 3"-!V- ト リ フルォロ アセチルカナマイ シン B (化合物 42)の製
[0493] 化合物 （42)
[0494] 前項（a)の化合物（41)の 1.36gを無水ジメチルスルホ キシ ド 6.8mJ2に溶解し、 ト リ フルォ ロ酢酸ェチル 0.24 mfiを加え室温にて 1 時間反応させた。 反応液にェチル エーテルを加え、 得られた沈澱をェチルェ一テルで繰 リ 返 し洗浄 し 、 得 ら れた固体 を乾燥 して表題化合物 (42)の i.50gを得だ。
[0495] (a) 3, 2 '， 6に ト リ ス （ -ベンジルォキシカルボ二 ル）-i-X— [(S)— 4-ペンジノレオキシカルボニノレ ア ミ J -1- ヒ ド U キシブチ リル] -5, 3'， 4 ' - リ デォ キン— 5，5 - ジ フソレオ 口 - 3〃- X- ト リ フ ロ ォ ロ アセチソレカ ナマ イ シ ン Ε (化合物 43)の製造
[0496] 化合物 (43)
[0497] 参考例 9 (b)の化合物（42)の 1.5gをテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン-水（1 ： 1)の混液 45rafiに溶解 し炭酸ナ ト リ ウ ム 130 nigを加えたのち、 （S) -4-ベン ジルォ キ シカノレボニルァ ミ ノ -2- ヒ ド ロ キ シ酪酸の ！'-ヒ ド ロ キ シサ ク シ ン ィ ミ ドエステル 650mg をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 23mfiに溶解し たもの を加えた。 室温にて 2 ， 4 ， 6及び 8 時間後に 各々 （S) -4-ベ ン ジルォ キ シ カゾレボニルア ミ ノ - 2-ヒ ド ロ キ シ酪酸の！: - ヒ ド ロ キ シ サ ク シ ン ィ ミ ドエ ステル 218mg と炭酸ナ ト リ ウム 66mgを加えた。 室温にて 9 時 間反応させた後、 反応液を濃縮し、 得られた残揸を水 洗、 乾燥 し、 ェチルエーテルにて洗浄 し、 乾燥 して表 題化合物（43)の】 .77_gを得た。
[0498] ( L {Sj - - Ύ ミ ノ -2-ヒ ド ロ キ シブ、チノレ]— 5，3'， 4' - ト リ デォキシ -5， 5-ジフルォ ロ カナマイ シン B (化 合物 44) の製造
[0499] 化合物（44)
[0500] 前項（a)の化合物（43)の 1.77gを 2モル濃度のアンモ ニァ水ーテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン（4 : 3)混液 124ιηβに懸濁 し、 室温にて 4 日間攪拌下に反応させて 3" -Ν-ト リ フ ルォ ロ アセチル基の脱離を行っ た。 反応液を濃縮 した 後、 得られた固体をジォキサン 63πιβ、 酢酸 13πιβ、 水 16 ιπΰの混液に溶解し、 パラ ジウム黒を触媒と して室温に て 3 時間接触還元を行い、 Ν-ベンジルォキシカルボ二 ル基を脱離した。
[0501] 反応液を濾過後、 濾液を濃縮乾固 して得られた固体 を水に溶解して Μ_セ フ ア デッ ク ス C- 25のカ ラムに返 しア ンモニア水（0→ 0.5モル濃度）にて Κ開 し、 目的物 質を含む画分を濃縮乾固 し表超化合物（44) の 6i2mgを 得だ - 〔 " ³ + 92ⁿ (c 3.0, H₂0)
[0502] ^{1 a} F- MRスぺ ク トル（20 %重ア ンモ ニ ア ¾水中 CC ₃ F外 部標準）：
[0503] δ -110.4 (d, JF，F = 247Hz)及び- 129.6(dt， JF ,H-₄ = Jr,K-o =〜 19Hz)
[0504] 参考例 10
[0505] (a) 1， 3, V , 6^y , 3"-ペンタ キス（N-ベンジルォキ シカルボニル） -4'-デ才キシカナマイ シン B (化合物 45) の製造
[0506]
[0507] 4'-デォキシカナマイシン B 化合物 (45)
[0508] 4' -デォキシカナマイ シン B の 821mgを水 8.2mJ2に溶 解し、 炭酸ナ ト リ ウム 950mgを加え溶解 した。 これを 氷冷下撹拌 しながらァセ ト ン 8.2mJ .を加え、 次いでベ ンジルォキシカルボニルク 口 リ ド 1.3m£を力 Uえ水冷投 拌下に 3 時 反応した
[0509] 反応液を室温にも ど してから、 水 1 OOmfiを加え、 生 じた沈 を ϋ取 し水洗、 乾燥 したのち、 ェチルェ一テ ルに て洗浄 し乾燥する と 、 表題化合物（45)の i .76g (収 率 88% )を得た。
[0510] (b) 3'， 1" , 4" , 6' テ ト ラ- 0 - ァセチル -1， 3， 2' 6'， 3' ぺン タ キ ス（N-ベンジルォ キシカノレボニノレ）- 4' -デォキシカナマイ シン B (化合物 46) の製造
[0511]
[0512] 化合物 （46)
[0513] 前項（a)の化合物（45)の i .63gを無水ビリ ジン 33mfiに 溶解し、 無水酢酸 2.4mfiを加え室温にて 1 晩 0-ァセチ ル化反応させた。 水冷下において反応液に水 2.3raJ2を 加え、 室温にて 30分置いたのち濃縮乾固 した。 残揸を ク 口 L1 ホルム にて抽出 し、 10 %重硫酸力 リ ゥム水溶液 飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥム水溶液、 水にて順次洗浄し無 水硫酸ナ ト リ ウ ムにて乾燥した。 この溶液を濃縮乾固 して表題化合物（46)の 1.70g (収率 91 % )を得た。
[0514] (c) 3'， 1" , 4"， 6"—テ 卜 ラ一0—ァセチ レ一 1， 3， 2'， 6 '， 3"-ペン タ キ ス（N-ベ ンジルォ キ シ カノレボニノレ） -5， 4 ' -ジデォキシ- 5-ォキソ カナマイ シン B (化合物 47 )の 製造
[0515]
[0516] OAc
[0517] 化合物（47)
[0518] 前項（b)の化合物（46)の 1.54 _g を無水ジメチルスル ホキシ ド 4.6mJ2に溶解し、 無水酢酸 3. lmJ2を加え室温に て 3 日 反応させた（ 5位水酸基の酸化）。 水冷下、 飽和 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 150mfiに反応液を撹拌 しつ つ注ぎ、 さ ら に 3 時間撹拌 した。 析出 した 11 [体を ϋ取 し水で洗浄 した。 こ の固体を ク □ 口 ホルム にて 出 し . 飽和炭酸水尜ナ ト リ ゥ ム水溶液、 水にて j頃次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥 した。 この溶液を濃縮乾 固 して表題化合物（ ）の 1.3S _g (収率 90 % ) を得た。
[0519] (a) , 2" , 4"， 6'にテ ト ラ - 0-ァセチル -1， 3， 2'， 6 '， 3 -ペン タ キ ス ベ ン ジルォ キ シカ ノレボニル） - 5， 4 ジデォ キシ- 5， 5-ジンルォ ロ カナマイ シ ン B (化合 物 48) の製造 化合物（48)
[0520] 参考例 10 (c)で得た化合物（47)の 993mgを無水ジク 口 ロ メ タ ン 30πιβに溶解し、 氷冷下、 ジェチルア ミ ノ スル フ ァ ー 卜 リ フルオ リ ド 1.31mfiを加え室温にて 5時間反 応させた。 水冷下炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 ΙΙΟηιβに 反応液を撹拌しつつ注ぎ、 30分撹拌した。 ジク ロ ロ メ タ ン層を取 り分け、 濃縮乾固 して得られた固体をシ リ 力ゲゾレカ ラムク ロ マ トグラ フィ ー （展開系 ： ク ロ ロホ ルム-アセ ト ン， 9 ： 2)にて分離精製を行い表題化合物 (48)の 414mg (収率 41 % ) を得た。
[0521] (b) 1， 3, V 6'， 3 - ペンタ キス（N-ベンジルォキ シカルボニル） - 5， 4 ' -ジデォキシ- 5， 5-ジフルォ口カナ マイ シン B (化合物 49) の製造 一 1丄 9
[0522]
[0523] ^ 化合物（49)
[0524] 前記（a)の化合物（48)の 307m_gを無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン-無水メ タ ノールの混液（1 ： 1) 6 ra£に溶解し、 1 モル濃度のナ 卜 リ ゥ ム メ ト キ シ ドの メ タ ノ ール溶液 0.15iiiJ2を加え、 室温にて 30分反応させた （脱ァセチル 化）。
[0525] 反応液に希塩酸を加えて中和 したのち濃縮乾固 し、 残渣を水で洗浄 し表題化合物（49)の 265mg (収率 99 % ) を得た -
[0526] (c) 5， 4 ジデォ キシ- 5， 5-ジフルォ ロ カナマ イ シン (' B (化合物 50)の製造
[0527]
[0528] 化合物（50)
[0529] 前項（b)の化合物（49)の 244mgをジォキサン 8.4mfi、 酢酸 1.7mfi、 水 2 mfiの混液を溶解し、 その溶液にバラ ジゥム黒を触媒と して加え室温にて 2時間接触還元し た。 反応液を濾過後、 濾液を濃縮乾固し、 得られた固 体を CM-セフ アデッ クス C-25のカ ラムでアンモニア水 (0→0.15モル濃度） にて展開し、 目的物質を含む画分 を濃縮乾固 し表題化合物（50)の 73.8mg (収率 62% ， 1 炭酸塩 1水和物と して計算） を得た。
[0530] 実施例 12
[0531] 1-N- [ (S)-4- Ύ ミ ノ -2-ヒ ド 口 キシブチ リリレ ]-5， 4に ジデォキシ -5， 5-ジフルォ 口 カナマイ シン B (化合物 51 ) の製造
[0532]
[0533] 化合物（51)
[0534] 実施例 11(c)で得た化合物（50)の 3， 2'， 6 卜 リ ス (Ν-ベンジルォキシカルボニル）化と 、 更に 3 -Ν- ト リ フ メ 才 口 の ァセチノレイヒ、 l- [(S)-4-ベン ジノレオ キ シカ ルボニルア ミ ノ- 2-ヒ ド C1 キシブチ リル]化、 脫 3 - N- ト リ フ ゾレオ コ アセチルイ匕、 脱テ ト ラ キ ス （ -ベ ン ジル 才 キ シ カ ルボニル）化は、 参考 ！] 2 (a)，（b)及び実 ^ 2 (a)，（b)と 问 じ要領で夫々 に行い、 表題化合物 ( ) J ) を得た。
[0535] 参考例 11
[0536] (a) ]， 2 , 2 '， 6 '， 'V -ベ ン タ キ ス（:>、 -ペ ン ジノレ才 キ シ カ ルボニ ^ ) ゲン マイ シ ン d (化合物 52)の製造 ゲンタマイシン 化合物 (52) ゲンタマィ シン の 1.30 g と炭酸ナ ト リ ゥム 1.30 g を水 12m£、 ジォキサン 25m£の混合溶媒に懸濁させ 0 〜 5 でべンジルォキシカルボニルク 口 リ ド 2.30mfiを加 え室温で一時間反応させた。 反応液を減圧漉縮後、 ク 口 口ホルム に溶解し、 5 %重ソ ゥ水および水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水後減圧濃縮した。 固体残渣をィ ソプロ ピルエーテルで洗浄 して固体と し て表題化合物（52)の 3.25 g (収率 97% ) を得た。
[0537] (b) 1， 3, V , 6 テ トラ キス（N-ベンジルォキシカ ノレボニノレ） -3'， 4"-N， 0-力ノレボニルゲ ン タ ミ シ ン d (化合物 53) の製造
[0538] 化合物 （53)
[0539] 前項 (a)のィ匕合物 (52) (¾ 3.25gを D'MF 30mfiに溶解 し、 0〜 5。Cで水素化ナ ト リ ウム 400mgを加え室温で 丄 時間 反応させた （ 3"， 4" - N， 0-カルボニル基の形成、 すな わち環状カルバメ 一 ト基の形成） 。 反 ί,ί：、液にク U CJホ ルム 50πιβと水 50πιβを加え投拌 しながら 丄 Ν塩酸を加え ':' - · した .. ク コ コホルム ' 分け取 リ 、 水洗後に減圧 S3縮 し、 そ の残揸を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ ソ ィ — ^系 ： ク ロ ホノレム-メ タ ノ 一ノレ， 100 : 丄 ） で分離精製 して固体と して表題化合物（53)の 2.68g (収 ^96 % ) を得た。
[0540] (c) 2"-0-ベ ン ゾィ ル -1， 3， 2' , 6'-テ ト ラ キ ス（N- ベ ン ジルォ キ シカルボ二ノレ）- 3 ， ， 0-カノレボニル ゲン ミ シ ン （化合物 54 )の製造 化合物（54)
[0541] 前項（b)の化合物（53)の 2.67 g を ピリ ジン 30m£に溶 解し、 0〜 5 °Cでべンゾイルク ロ リ ド 1.2mj2 (4.4倍モル） を加え室温で 1 時間反応させた （ 2"位水酸基のベンゾ ィル化）。 その反応液に水 1 ηιβ を加え減圧濃縮後にク uホルムに溶解し、 5 % ¾ソ ゥ水、 水で洗浄した。 そのク Li 'ホルム溶液を無水硫酸マグネシ ゥムで脫水 し ^压濃縮する と、 固体と して表題化合物（54)の 2.8S (¾率％ ) を得た。
[0542] (d) 2"-0-ベンゾィル -1， 3, V , 6 テ トラ キス（ - ベ ン ジノレオ キ シカノレボニノレ）— 3'% 0-カルボニル
[0543] -Γ'-デォキシ -5-ォキソゲンタ ミ シ ン d (化合物 55)の製
[0544] 化合物（55)
[0545] 前項（c)の化合物（54)の 2.9gを塩化メ チ レン 40_mjUこ 溶解 しその溶液にモ レ キュ ラーシ一ブ 4A 2.80gと ピリ ジニ ゥム ク 口 ロ ク ロ メ 一 卜 1.40 g (2.6倍モル） を加え てから 5 時間加熱下に還流させた（ 5位水酸基の酸化） 反応液を シ リ カ ゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フィ ー （展開 ¾ ： ク ホルム-メ タ ノ 一ル， 25 : 1) で分離 して固 体と して表題化合物（55)の 2.68g (93 % ) を得た。
[0546] 実施例 13
[0547] (a) 2 - 0-ベンゾィル -1， 3, 2'， 6'-テ 卜ラ キス（N -ベン ジル才 キシカノレボニノレ） - 3"， 4"-.N, G-カルボ二 ル - 55-デォ キシ - 5， 5-ジンノレ才 ロ ゲンタ ミ シン (化合 物 56,' の製造
[0548]
[0549] 化合物（56)
[0550] 参考例 11(d)で得た化合物（55)の 2.68gを塩化メチ レ ン 30ηιβに溶解し、 水冷下ジェチルァ ミ ノサルフ ア ー ト リ フ ルオ リ ド 3.2mfiを加え室温で 8 時間反応させた (ジ弗素化）。 反応液はシ リ カゲル TLC (展開系： CHCfi₃- MeOH, 25:1) で Ri値 0.54に主生成物、 そ して Ri7.5〜 8.0に多点の副生成物を示した。 反応液に 5 %重ソ ゥ水 30mJ2を加え 30分撹拌後、 塩化メチ レン層を分け取 り 、 さ ら に水洗し、 濃縮 した。 得られた残渣を、 展開溶媒 と してク ロ 口ホソレムメ タ ノ一ノレ（100 ： 1)を用いるシ リ 力ゲルカラムマロマ トグラ フィ 一で分離精製する と、 固体と して表題化合物（56)の 1.56 g (収率 57% )を得た
[0551] (b) 5-デォキシ - 5， 5-ジフルォロゲンタ ミ シン d (化 合物 57)の製造
[0552] 化合物 （57)
[0553] 一 50 60。Cの液体ア ンモ ニ ア約 50m£へ前項（a) の 化合物（56)の 1.56gの THF溶液の約 2.5m£を入れ、 金 M ナ ト リ ウム約 400ragを加え 10分間反応させた。 反応液 は シ リ カ ゲル TLC (展開系 ： ク ロ 口 ホルム-メ タ ノ ール - 28 % ア ン モ ニ ア水， 1 ： 1 ： 1の下層） に お い て R ί値
[0554] 0.76に主生成物を示 した。 その反応液を濃縮後に水 10 m £を加え 80 °Cで 3 時間反応さ せ脱力ルバメ ー トイ匕 し だ 。 反応液 を 6 N塩酸で中和後 CM -セ フ ア デ ッ ク ス C-25(NH₄ ⁺ ) 樹脂に吸着させ、 樹脂を水洗後、 0〜0.2N ア ンモニ ア水で溶離 した。 得られた活性フ ラ ク シ ョ ン を減/王濃縮後、 その残鎮をシ リ カ ゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フィ 一 （展開系： ク ロ 口ホルム-メ タ ノ ール- 28 % アンモニア水， 9:4: 1)で分離精製して固体と して表題 化合物（57)の 288g(45 % ) を得た。
[0555] Γ _α + 1 7 ^t: (c 0.5, 水）： ¹ H-NMR(20% ND₃ /D_z0) ：
[0556] δ 0.27(3H, d, H-7' , J₆ / , ₇ , = 7Hz) , 2.23(3H, s, 4" - CH₃ )， 3·33及び 3·57(各 3H， s， 6 NCH₃及び 6.12( 1H, d， H-l'5_び H一 1 J₂ / , ₂/ =J₁
[0557] = 3.5Hz)
[0558] I ^A F-NMR(20% D₃ / D_z0) ：
[0559] δ 128.28 (dt , JF ,F = 246Hz, J₄ ,F = J₆ ,F = 20Hz) 及び - 113· 28(dt， J₄ , F = J_E , F = 3.5HZ)
[0560] 参考例 12
[0561] (a) 3， V , 6'- ト リ ス ' -ベンジルォ キシカルボ二 ル） -5-デォキシ-ジフルォ ロゲンタ ミ シン d (化合物 58) の製造
[0562]
[0563] 化合物（58)
[0564] 実施例 13(b)で得た化合物（57)の 50.1mgと酢酸コバ ル ト · 4 水和物 7 &. Omgを DMS0 1 mfiに溶解 してィ匕合物 (57)と コバル トイオン と の錯体を含む溶液を調製 した その溶液にベンジルォキシカルボニルサク シンィ ミ ド 78.0mgを加え室温で 1.5時間反応させた。 反応液をェ —テルで洗浄後、 酢酸ェチル 4 πι£を加え 28 % アンモニ ァ水 4 ra£で洗浄 し減圧濃縮する と、 表題化合物（58)を 含む固体 93. Imgを得た。
[0565] (b) 3， V , 6'- ト リ ス （IV-ベンジルォキシカルボ二 ノレ） -5—デ才キシ -5， 5-ジフルォ ロ -3 -N- ト リ フノレオ 口 ァセチルゲンタ ミ シン （化合物 59)の製造
[0566] 化合物 (59)
[0567] 上記の式において AFTは ト リ フルォ ロ アセチル基を 示す。 以下同様。
[0568] 前項（a)の化合物（58)の 93. Imgをジ才キサン 2m£に溶 解 し 、 ト リ フルォ ロ酢酸ェチル 0 · lm を加え室温で 1 時間反応させた （ 3"位ア ミ ノ基の ト リ フ ロォ ロ アセチ ル化）。 反応液は TLC (展開糸 ： CHC£₃-MeOH-28 % H₄0H, δ ： 1 ： 1 )において Ri値 0 · 73に単一点を示 した。 反応液 を減圧濃縮 して表題化合物（59)の固体 lOlmgを得た。
[0569] 実施例 14
[0570] (a) 3, V , 6 ト リ ス （N-ベンジルォキシカルボ二 ル） [(S)-4-ベンジル才キシカルボニルア ミ J -1- ヒ ド 口 キシブチ リル） - 5-デォキシ- 5， 5-ジフルォ 口 - 3 -N- ト リ フル才ロ アセチルゲンタ ミ シン （化合物 60) の製造
[0571] 化合物（60)
[0572] 参考例 12(b)で得た化合物（59)の lOlnigをジォキサン 4 mfiに溶解し、 その溶液へ ト リ ェチルァ ミ ン 0·5πιβと、 (S) - 4-ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ - 2-ヒ ド ロ キ シ酪酸の ヒ ドロ キシサク シンィ ミ ド（活性エステル） の 47.5iugを加え室温で 2 時間反応させた。 反応液を減 圧濃縮後に水を加え、 得られた固体を水洗し、 さ ら に 減圧乾燥 して固体と して表題化合物（60)の 126mgを得 (b) 1-N- C (S)-4- Ύ ミ ノ— 2-ヒ ド 口 キシブチ リ ノレ] -5- デォキシ -5，5-ジ'フルォ ロゲンタ ミ シン （化合物 61) の製造
[0573] 化合物（61)
[0574] 前項（a)の化合物（60)の 126m_gを ジ'ォキサン 2 ιηβに溶 解し 28 %アンモニア水 im£を加え室温で 16時問反応さ せた（脱 ト リ フ 口才 ロ アセチル化 。 反応液を減圧濃縮 後に残渣をジォ キサン 2m£、 水 0.5mii、 酢酸 0.2m£の混 合溶媒に溶解 し、 常温、 常圧で 2 時間接触還元を行な つ た。 反応液を 過 し濾液を減圧濃縮 し CM-セ フ ァ デ ッ ク ス C- 25 (NH₄ ⁺ )で 0〜 (） .5；ァン ^ニァ水にて溶離し 、 濃縮する と 、 固体と して表題化合物（61 )の 23.9mg (化 合物（57)からの収率 40 % ) を得た。
[0575] ：. a〕 十 129。 （c 1.2, 水）
[0576] "h-NMR pD< 1；：
[0577] b Ι.2δ(3Η, c , K - 7 ' , ^_b ,_Ί ., = 7Hzj , i .40 (3Η, s， 4"-CH₃ ) , 2·78及び 2·92(各 3H, s， 6ノー NCH₃及ぴ 3 -NCH₃) , 5.18及ぴ5.74(各111， d， H- Γ及び H-i ， Ji / , ζ / = J ,， 3.5Hz)
[0578] 1³C-NMR(DCJ2/D_Z0, pD< 1) ：
[0579] δ 74.2及び 77·6(各 t， C-4及ぴ C-6)， 120.4 (t；， C- 5)。 参考例 13
[0580] (a) 1 , 3, V , 6' , 3"-ペンタ キス べンジルォキ シカルボニル）ゲンタ ミ シン C₂ (化合物 62)の製造
[0581] ゲンタミシン C_z 化合物 (62) ゲンタ ミ シン C₂の l.OOgと炭酸ナ ト リ ゥム l.O g を水 lOmfi, ジォキサン 20m£の混合溶媒に懸濁させ、 0〜 5 °C でペンジノレオキシカルボニルク ロ リ ド 1.7mfiを加え、 その混合物を参考例 11(a) と同様に処理し、 表題化合 物（62)の固体 2.93g (収率 98 % )を得た。
[0582] (b) 1， 3， V , 6 '-テ ト ラ キス（ -ベンジルォ キシカ ルボニル） -3"， 4 " - N , 0-カルボ二ノレゲン タ ミ シ ン C₂ (化合物 63) の製造 化合物 (63)
[0583] 前項（a)の化合物（62)の 1.63gを DMF 16m£に溶解 し 、 その溶液へ 0〜 5 °Cで水素化ナ ト リ ゥム 200m_gを加え室 温で 1 時間反応させた（環状カルバーメ ト基の形成）。 その反応液を以後は参考例 11 (b) における と 同様に処 理 して固体と して表題化合物（63)の 1.37_g (収率 93% ) を得た。
[0584] (c) 2"- 0-ベ ンゾィ ル- 1， 3， V , 6'-テ ト ラ キ ス -ペ ン ジノレオ キ シカルボ二ノレ） - 3"， 4" -N， 0-カノレポ'二ノレ ゲン タ ミ シ ン C₂ (化合物 64)の製造
[0585]
[0586] 化合物（64)
[0587] 前項（b)の化合物（63)の 716mgを ピリ ジン 7.2mJ2に溶 解し、 0〜 5 °Cでべンゾイルク ロ リ ド 0.35m£ ( 5.7倍モル） を加え室温で 1 時間反応させた （2 位水酸基のベンゾ ィル化）。 その反応液を以後は参考例 11 (c)と同様に処 理して固体と して表題化合物（64)の 776mg (収率 98% ) を得た =
[0588] (d) 2"- 0-ベンゾィル -1， 3， V , 6 テ トラ キス（N- ベンジルォキシカゾレボニル） - 3"， 4"- ， 0-カルボ二ル -5-デォキシ -5-ォキソゲンタ ミ シン C₂ (化合物 65)の製
[0589]
[0590] 化合物（65)
[0591] 前項（C)の化合物（64)の 1.32gを塩化メチ レン 28mj2に 溶解し、 その溶液にモ レ キュ ラーシ一ブ 4 A 1.36gと ピリ ジニゥムク ロ 口 ク ロ メー ト 960mg(3.9倍モノレ）を力 11 え 5 時間加熱下に還流 して酸化反応を行なっ た。 反応 液 I シ リ 力ゲノレ TLC (展開系 ： CHCfia-MeOH， 25 ： 1)にお いて Rf値 0.45に単一点を示 した。 反応液を シ リ 力ゲル カ ラムク ロマ 卜 グラ フィ 一（展開系 ： ク ロ 口ホルム -メ タ ノ一ル， 25 ： 1)で分離精製 して固体と しての表題化 合物（65)の 1.19g (収率 90 % )を得た。
[0592] 実施例 15
[0593] (a; 2" -0-ベンゾィル -1， 3， V , 6 テ ト ラ キス（ : - ベ ン ジノレオキシカノレボニル） - 3 ， 4 " - . , 0-カ ノレボニノレ - 5-デォ キシ - 5， 5 -ジブルォ ϋ ゲンタ ミ シ ン （化合物 66)の製造
[0594] 化合物（66)
[0595] 参考例 13(d)の化合物（65)の 1.19gを塩化メ チ レ ン 20 m£に溶解し、 氷冷下ジェチルア ミ ノ サノレフ ァ 一 ト リ フ ルオ リ ド 1.6m£を加え室温で 8 時間反応させた（ジ弗素 ィ匕）。 反応液 iまシ リ カゲノレ TLC(CHCj2₃-MeOH， 25 : 1で展 開）で Ri値 0.47に主生成物、 Ri 0.74〜0.77に多点の §^ 生成物を示した。 反応液に 5 %重ソ ゥ水 20πιβを加え 30 分攪拌後、 塩化メチ レン層を分け取 り水洗 してから、 濃縮 した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ — (展開系 ： ク ロ ロホルム-メ タ ノ ール， 25 ： ]で展 ί¾ゾ で分離精製する と、 固体と して表題化合物（66)の 755 mg (収率 62% )を得た。
[0596] (b) 5-デォ キ シ -5, 5-ジ フ ゾレオ Li ゲ ン タ ミ シ ン C₂ (iii 合物 δ 7 ) の 造 H₂N
[0597] H₃C
[0598] 化合物（67)
[0599] 一 50〜一 60 °Cの液体ァ ンモニァ約 30πιώ八前項（a) の 化合物（66)の 755mgの THF溶液約 3 πιβを入れ、 その混合 物へ金属ナ ト リ ゥム約 400mgを加え 10分間反応させた。 反応液 シ リ カゲノレ TLCiCHCfij-MeOH -28 % NH₄0H, 1 ： 1 ： 1の下層で展開）において Ri値 0.73に主生成物を示 した。 反応液を濃縮後水 IGmfiを加え 80°Cで 3 時間反応 させ脱力ルバメ 一 ト化 した。 反応液はシ リ カゲル TLC (CHCfi₃-MeOH-28 % H₄0H, 1 = 1 ί 1の下 奮で展開） にお いて Rf値 0.39に主生成物を示 した。
[0600] 得られた反応液を 6 N %塩酸で中和後 CM-セ フ ア デ ッ ク ス C-25(NH- ）樹脂に吸着させ、 樹脂を水洗後、 0 〜 0.2Nアンモニア水で溶離した。 得られた活性フ ラ ク シ ョ ン を減圧濃縮後、 その残揸を ^開溶媒 CHCj ₃ - McOH -28 % K₄0H(9 : 4 : 1) で^ Mされる シ リ 力ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで分 ¾精製する と 、 固体と し て表
[0601] ϋ 題化合物（67)の 201mg (収率 58% )を得た
[0602] 1. α D + 162。 (c 0.4, 水）
[0603] /D₂0) ：
[0604] δ 1.SO (3Η, d， H - 7 J₆ , ,₇ , = 7Hz) , i.95(3H, s， -CH₃)， 3.28(3H, s， NCH₃ )， 5.80及び 5·83(各 1H d, H- 1 '及び H- 1"， ,， _z ' = ， ₂ " = 3 · 5Hz) i ^aF- MR(20%ND₃ /D₂0) ：
[0605] δ -1-33.13 (dt, J_F,F = 246Hz, J₄， F = J₆， F = 21Hz)及び
[0606] -H0.32(dt, J₄ ,F = J₆ ,F = 4Hz)
[0607] 参考例 14
[0608] (a) 3， V , 6 ト リ ス（N-ベンジルォキシカルボ二 ル） - 5-デォキシ - 5， 5-ジフルォロゲンタ ミ シン C₂ (化合 物 6S) の製造
[0609] 化合物 (68)
[0610] 実施例 15(b)の化合物（67)の 31.0mgと酢酸コバル ト 'b 4 水和物 5i.5mgを DMS0の 0.6mJ2に溶解 し、 その溶液へ ベンジルォ キ シカノレボニルサク シ ンィ ミ ド 49. Imgを加 えて室温で 1.5時間反応させた。 その反応液は以後は 参考例 12 (a) と 同様に処理して固体と して表題化合物 (6S)の 54.5mgを得た。
[0611] (b) 3， V , 6'- ト リ ス（N - ベンジルォ キ シカルボ二 ノレ） -5-デォ キ シ—5， 5-ジ フノレオ 口 -3"-Ν- ト リ フノレオ 口 ァセチルゲンタ ミ シン C₂ (化合物 69)の製造
[0612] 化合物（69) (但し AFTは基- C0CF₃ ) 前項（a)の化合物（68)の 54.5m_gをジォ キサン lm£に溶 解し、 その溶液に ト リ フルォ ロ酢酸ェチル 0 · lmfiを加 え、 室温で 1 時間反応させた （3"位ァ ミ ノ基の ト リ フ ルォ ロ アセチル化）。 その反応液を参考例 12 (b)と 同様 に処理する と 、 固体と して表題化合物（69)の 6G.5m_gを 得た。
[0613] 実施例 16
[0614] (a) 3, V , 6 ' - 卜 リ ス （N-ベン ジルォ キ シカルボ二 ノレ） -l-N-[(S)-4-ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ -2- ヒ ドロ キシプチリル] - 5-デォキシ - 5， 5-ジフルォロゲ ンタ ミ シン C₂ (化合物 70)の製造
[0615]
[0616] 化合物（70)
[0617] 参考例 14(b)の化合物（69)の 60.5mgをジォキサン 3mfi に溶解し、 その溶液に ト リェチルァ ミ ン 0.4mflと、 （S) -4-ベンジルォキシカルボニゾレア ミ ノ - 2-ヒ ド ロ キシ酪 酸の N-ヒ ド ロ キ シサ ク シンィ ミ ド（活性エステル）の 29.6mgと を加えて室温で 2時間反応させた。 その反応 液を以後は実施例 14(a) と同様に処理すると、 固体と して表題化合物（70)の 74.5mgを得た。
[0618] (b) l-N-[(S)-4-ア ミ ノ -2-ヒ ドロ キジブチリノレ] -5- デォキシ -5，5-ジフルォロゲンタ ミ シン C_z (化合物 71) の製造
[0619] 化合物（71)
[0620] 前項（a)の化合物（70)の 74.5mgをジォキサン 1.5m£に 溶解し、 その溶液に 28 %アンモニア水 0.7m£を加えて 室温で 16時間反応させた。 その反応掖を次後は実施例 14 (b) と 同様に処理し、 また接触遝元にかけ、 更に処 理する と、 固体と して表題化合物（71)の 16.1mg (化合 物 67よ リ の収率 43 % )を得た。
[0621] ί ^ + 107° (c 1.2, 水）。
[0622] ^ -隱（DCfiZD₂0， _PD< 1)：
[0623] δ 1.34 (3H, d， H - 7 J_e , ,₇ , = 7Hz) , 1.40 (3H, s， 4"-CH₃)， 2.93(3H, s， NCH₃ )， 5.16及び 5.70 (各 1H， d,H-l'¾U5H-l^ , Ji / ,_z / = J₁ . ,_z . = 3.5Hz)
[0624] 1³C - NM{UDC£ZD₂0， _PD< 1)：
[0625] δ 74· 5(各 t， C - 4及び C - 6)， 120.4 (t, C - 5
[0626] 参考例 15
[0627] (a) 1， 3， 1' , 6'， 3"-ペン タ キ ス（Ν-ベンジルォ キ δ シカルボニル）ゲンタ ミ シン C_la (ィヒ合物 72)の製造
[0628] 0 ゲンタ ミ シン C_laの 1.05gと炭酸ナ ト リ ウム l.Ogを水
[0629] lOmfi. ジ才キサン 20mfiの混合溶媒に懸濁させ、 0〜5Τ: でべンジルォキシカルボニルク 口 リ ド 1 · 8mfiを加え室 温で 1時間反応させた。 その反応液を参考例 11(a) と 同様に処理する と、 固体と して表題化合物（72)の 2·58δ g (収率 99% ) を得た。
[0630] (b) 1， 3， V , 6 テ トラ キス（N-ベンジルォキシカ ルボニル） -3"， 4"-N, 0-カルボニルゲンタ ミ シン _a (化合物 73)の製造 0 化合物（73)
[0631] 前項（a)の化合物（72)の 2.58gを DMF 30mjSに溶解し、 0〜 5 °Cで水素化ナ ト リ ウ ム 300mgを加え室温で 1 時間 反応させた。 その反応液を以後は参考例 11 (b) と同様 に処理すると、 固体と して表題化合物（73)の 2.27_§(収 率 97% )を得た。
[0632] (c) 2' 0-ベンゾィ ル -1， 3， V， 6 テ ト ラ キス（N- ベン ジルォ キ シカルボニル） -3"， 4^/'-N, 0-カルボニル ゲン タ ミ シ ン C_{l a} (化合物 74)の製造
[0633] 化合物（74)
[0634] 前項（a)の化合物（73)の 2.27gをピリ ジン 30mfiに溶解 し、 0〜 5 でべンゾイルク ロ リ ド 1 · lm£ (4 · 6倍モル） を加え室温で 1時間反応させた。 その反応液を以後は 参考例 11(c) と同様に処理すると、 固体と して表題化 合物（74)の 2.37g (収率 95% )を得た。
[0635] (d) 2^-ί)-ベンゾィル -1， 3， 1' , 6 テ トラ キス（Ν- ベンジル才キシカルボニル） -3 ， 4〃-Ν， 0-カルボニル -5-デォキシ -5-ォキソゲンタ ミ シン C_la (化合物 75) の 製造
[0636] 化合物（75)
[0637] 前項（c)の化合物（74)の 2.37_gを塩化メチ レ ン 50mfiに 溶解し、 その溶液にモ レ キュ ラーシーブ 4 A 2.0 g と ピリ ジニ ゥムク 口 ロ ク ロ メ一ト 1.30g(3.2倍モル）を加 え 5時間加熱下に還流して酸化反応を行なっ た。 反応 液 Iまシ リ カゲノレ TLC(CHCfi₃-MeOH, 25 ： 1で展開）にお いて Rf 値 0.42に単一点を示 し た。 反応液を展開溶媒 CHCJ2₃-MeOH(25 : 1) で展開されるシ リ カゲルカラムク 口マ トグラ フィ 一で分離精製する と、 表題化合物（75) の固体 2.23g (収率 94% ) を得た。
[0638] 実施例 17
[0639] (a) 2' 0-ベンゾィル -1， 3， 1' , 6 テ トラキス（N - ベンジルォキシカノレボ二ノレ） -3", 4^//-Ν,0-Λルボ二ル- 5-デォキシ - 5 , 5-ジフルォ ロゲンタ ミ シン _a (化合物 6)の製造 化合物（76)
[0640] 参考例 15(d)の化合物（75)の 2.23gを塩化メチレン 45 mfiに溶解し、 氷冷下ジェチルア ミ ノサルフ ァ ー ト リ フ ルオ リ ド 3.0m£を加え室温で 8時間反応させた（ジ弗素 ィ匕）。 反応液はシ リ カゲメレ TLC(CHCfi₃-MeOH， 25 : 1で展 開）で Rf値 0.45に主生成物、 Rf 0.72〜0.76に多点の副 生成物を示した。 反応液に 5 %重ソ ゥ水 45mfiを加え 30 分撹拌後、 塩化メチレン層を分け取り、 水洗し、 その 後に濃縮した。 残渣を展開溶媒 CHCfi₃-Me0H(100 ： 1)で 展開されるシ リ カゲルカラムク ロマ トグラ フィ 一で分 離精製する と、 固体と して表題化合物（75)の 1.25g (収 率 55% ) を得た。
[0641] (b) 5-デォ キシ - 5， 5-ジフソレオ ロ ゲンタ ミ シン d _a (化合物 77)の製造
[0642] 化合物（77)
[0643] - 50 60°Cの液体ア ンモニア約 50mfiへ前項（a) の 化合物（76)の 1.25gの THF溶液約 2·5ιηβを入れ、 その混 合物へ金属ナ ト リ ゥム約 400mgを加え 10分反応させた。 反応液 シ リ 力ゲゾレ TLC(CHC£₃-MeOH— 28%NH₄0H， 1 ： 1 1の下層で展開）において 値 0.70に主生成物を示した 反応液を濃縮後水 lOmfiを加え 80 °Cで 3 時間反応させ脱 カルノ Sメー ト化した。 反応液はシ リ カゲル TLC (CHCfi₃ - MeOH-28% NH₄OH, 1 ： 1 ： 1の下層で展開）にお ゝて Ri値 0.36に主生成物を示した。
[0644] 反応液を 6 N塩酸で中和後 CM-セ フ ア デッ ク ス C-25
[0645] (NH₄ + )樹脂に吸着させ、 樹脂を水洗後、 0〜0.2N ア ン モニァ水で溶離した。 得られた活性フ ラ ク シ ョ ンを減 圧濃縮後、 その残揸を展開溶媒 CHC£₃-Me0H-28 %NH₄0H (9 : 4 ： 1 ) で展開されるシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グ ラ フ ィ 一で分離精製する と 、 固体と して表題化合物 (77)の 238mg (収率 46% ) を得た。
[0646] 〔 α〕 + 169° (c 0.4, 水）
[0647] 1H-NMR(20%ND₃ /D₂0) ：
[0648] δ 1.94(3H, s, 4"-CH₃ ) , 3.27(3H, s, N-CH₃ ) , 5.80及び 5.84(各 1H， d， J ,， ₂ , = ^ = 3 · 5Hz) 1³F -隱（20 % ND₃ ZD₂0) ：
[0649] δ -128.15(dt , JF,F = 246Hz, J₄， F = J ₆， F = 21Hz) 及ぴ -110.35(dt， J₄,F= J ε ,F = 4Hz)
[0650] 参考例 16
[0651] (a) 1， 3, V、 6' , 3"-ペンタ キス（N-ベンジルォキ シ力ルボニル）ネチルミ シン（化合物 78)の製造
[0652] ネチノレミシン 化合物 (78) ネチルミ シンの 420iagと炭酸ナ ト リ ウム 500mgを水 10 πιβ、 ジォキサン lOmjaの混合溶媒に懸濁させ、 その混合 物へ 0〜 5 °Cでべンジルォキシカルボニルク 口 リ ド 1.0 mflを加えて室温で 1 時間反応させた。 反応液は TLC (CHCfi₃-MeOH, 25： 1で展開） ^お^ヽて Ri値 0·421こ単一 点を示した。 反応液を減圧濃縮後にク ロ 口ホルムに溶 解し、 ク ロ 口ホルム溶液を 5 %重ゾ ゥ水および水で順 次洗浄した。 さ らに無水硫流マグネシ ウムで脱水後に 減圧濃縮 した。 残渣をイ ソプロ ピルェ一テルで洗浄し て固体と して表題化合物（78)の 947mg (収率 94% ) を得 た。
[0653] 〔 α〕 + 83° (c 0.3, CHC )
[0654] (b) 1， 3, 2' , 6'-テ ト ラキス（Ν-ベンジル才キシカ ルボニル） - 3"， -Ν， 0-カルボ二ルネチルミ シン（化合 物 79)の製造
[0655] 化合物（79)
[0656] 前項（a)の化合物（78)の 1.09 g を DMF lOmfiに溶解し、 その溶液に 0〜5 で水素化ナ ト リ ゥム llOmgを加え室 温で 1 時間反応させた （環状力ルバメー ト基の形成）。 反応液にク 口 口ホルム 20mfiと水 20mfiを加え撹拌しなが ら 1 N塩酸を加え中和した。 ク ロ 口ホルム層を分け取 リ水洗後に、 減圧漉縮し、 その残渣を展開溶媒 CHCfi₃- HeOHClOO ： 1)で展開されるシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ 一で分離精製すると、 固体と して表題化合物 (79)の 931mg (収率 94%)を得た。
[0657] 〔 α〕 + 75° (c 0.3, CHCfi₃ )
[0658] (c) 2"-0-ベンゾィル -1， 3, 1' , 6 テ トラキス（N- ベンジルォキシカルボニル） - 3"， 0-カルボニル ネチルミ シン（化合物 80)の製造
[0659] 前項（b)の化合物（79)の 891mgを ピリ ジン 15mfiに溶解 し、 0〜 5 でベンゾイルク ロ リ ド 0.5πιβを加え室温で
[0660] 1 時間反応させた（2 位水酸基のベンゾィル化）。 反応 液に水 0.5mJ¾を加え減圧濃縮した後に残渣をク ロ ロホ ルムに溶解し、 溶液を 5 %重ソゥ水、 水で洗浄した。 その溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水後に減圧濃縮 する と、 固体と して表題化合物（80)の 902mg (収率 92% ) を得た。
[0661] 〔 α〕 ⁴ + 94° (c 0.2, CHCfia )
[0662] (d) 2"-0-ベンゾィル -1， 3, V , 6 テ トラキス（N- ベンジルォキシカルボニル） -3"， 4^//-N, 0-カルボニル -5-デォキシ -5-ォキソネチルミ シン（化合物 81)の製造 前項（c)の化合物（80)の 64 lmgをジメチルスルホキシ ド 1.5mfiに溶解し、 その溶液に無水酢酸 0.5ιηβを加え、 室温で 16時間反応させた（ 5位水酸基の酸化）。 反応液 をク ロ 口ホルムに溶解し、 そのク ロ 口ホルム溶液を水、 5 %重ソ ゥ水、 水の順に洗浄した。 その溶液を無水硫 酸マグネシウムで脱水 し、 減圧濃縮し、 残揸を展開溶 媒 CHCje₃-MeOH(100 ： 1 ) で展開されるシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フィ ーで分離精製する と、 固体と して 表題化合物（81)の 608m_g (収率 95%)を得た。
[0663] 〔 α〕 + 101。 （c 0.2, CHCfia )
[0664] 実施例 18
[0665] (a) 2"-0-ベンゾィル -1， 3， 1' , 6 テ トラキス（N- ベンジルォキシカルボニル） -3〃， 4〃-N， 0-カルボニル - 5-デォキシ - 5-ジフノレオロネチルミ シン（化合物 82)の 製造
[0666] 化合物（82)
[0667] 参照例 16 (d)の化合物（81)の 511mgを塩化メ チ レ ン 8.0m£ に溶解し、 その溶液へ氷冷下にジェチルァ ミ ノ サルフ ァ ー ト リ フルオ リ ド 0 · 6ιηβを加え室温で 6時間 反応させた （ジ弗素化） 。 反応液に 5 %重ソ ゥ水 15m£ を加え 30分撹拌し、 塩化メチ レ ン層を分け取 り 、 水洗 し、 濃縮した。 残渣を展開溶媒 CHCfi₃-MeOH(100： 1)で 展開されるシ リ カゲルカラムク ロマ 卜グラ フィ 一で分 離精製すると、 固体と して表題化合物（82)の 325mg (収 率 62%)を得た。
[0668] C α ) J⁴ + 90° (c 0.3, CHCfi₃)
[0669] (b) 5-デ才キシ -5, 5-ジフルォロネチルミ シン（化合 物 83)の製造
[0670] 化合物（83)
[0671] 一 50〜一 60°Cの液体アンモニア約 25mfiへ 245mg の化 合物（82)の THF溶液約 l mfiを入れ、 その混合物へ金属 ナ ト リ ウム約 300mgを加え 10分反応させた。 反応液に メ タ ノール Ι πιβを加え濃縮後水 5 mfiを加え 80°Cで 3時 間反応させた （脱力ルバメー ト化） 。 反応液はシリ カ ゲ レ TLC(CHCfi₃— MeOH— 28%NH₄0H， 9： 4： 1で展開） Iこお tヽ て Ri値 0.25に主生成物を示した。
[0672] 反応液を 6 N塩酸で中和後 CM-セフ アデッ ク ス C-25 (NH₄ ⁺ ) 樹脂に吸着させ、 樹脂を水洗後、 0〜0.2Nアン モニァ水で連続的に溶離した。 得られた活性フ ラクシ ヨ ンを減圧濃縮後、 その残渣を展開溶媒 CHC^-MeOH- 28¾NH₄0H(9 ： 4： 1) で展開されるシ リカゲル力ラムク ロマ 卜グラ フィ 一で分離精製する と、 固体と して表題 化合物（83)の 54.4mg (収率 52% ) を得た。
[0673] 〔 α〕 + 148° (c 1.0， 水） ：
[0674] 1⁹F-NMR(20% ND₃ /D₂0) ：
[0675] 6 -128.68 (dt, JF ,F = 244Hz, J₄ ,F = J_G ,F = 20Hz) ¾ び- 113.50(d)
[0676] 実施例 19
[0677] 5-デォキシ -5， 5-ジフルォロネア ミ ン（化合物 84)の 製造
[0678] 化合物 (23) 化合物 (84)
[0679] 5-デォキシ -5， 5-ジフルォ ロ カナマイ シン B (実施 例 5 (c)の化合物 23)の 1炭酸塩 625mgを 4 モル濃度の 塩酸水 13mfiに溶解し、 100^にて 1 時間反応させて加 水分解した。 反応液を減圧にて濂縮後に、 ア ンモニア水で中和し 中和した溶液をアンバーライ ト CG-50(NH₄ + ) レジンに 通し、 吸着させ、 アンモニア水（0→0.2モル濃度）にて 勾配法で展開し、 目的物質を含む画分を濃縮乾固し表 題化合物（84)の 25lDig (収率 52% ， 1炭酸塩 1水和物と して計算） を得た。
[0680] 〔 a r_d° + 70° (c 1， 水） ：
[0681] 実施例 20
[0682] 5, 3' , 4 ト リデォキシ -5， 5-ジフルォロネ アミ ン (化合物 85)の製造
[0683] 化合物 (40) 化合物 (85)
[0684] 5， 3'， 4 ト リデォキシ -5， 5-ジフルォロカナマイ シ ン B、 すなわち実施例 9 (c)の化合物（40)の lO.Ogを 4 モル濃度の塩酸水 200πιβに溶解し、 100°Cにて 1時間 反応させて加水分解した。
[0685] 反応液を減圧にて濃縮後に、 ア ンモニア水で中和し , 中和した溶液をア ンバーライ ト CG-50(NH₄ + ) レジン 850 mfiに通し、 吸着させ、 水洗後、 0.2Nア ンモニ ア水で溶 離した。 得られた活性フ ラ ク シ ョ ンを濃縮すると、 固 体と して表題化合物（85)の 4.72g (収率 72% )を得た。 ί α Γ_ϋ° + 79° (c 1.0, 水）
[0686] 産業上の利用可能性
[0687] 本発明によ り得られたア ミ ノ配糖体抗生物質の 5- デォキシ -5， 5-ジフルォロ誘導体並びにそれらの 1-N - ( α -ヒ ド ロ キ シ - ω -ア ミ ノ アルカ ノ ィル）誘導体は、 ア ミ ノ配糖体抗生物質に感受性の細菌および耐性な細 菌に対して高い抗菌活性を示し且つ著る し く低減され た毒性を有するものであ り、 細菌感染症の治療に抗菌 剤と して有用である。

权利要求:
Claims請求の範囲
1 . 次の一般式
〔式中、 R¹は水素原子、 炭素数 1 〜 4 のアルキル基又 は次式
0 -CO-CH- (CH_z)_n-NH₂
OH
(但し nは 1 〜 3 の整数である）の α -ヒ ドロ キシ - ω - ア ミ ノ アルカ ノ ィル基であ り 、 G¹は次式
(但し Α¹は水酸基又はア ミ ノ基であ り 、 A^z及び A³は夫0 々 に水素原子、 水酸基又はフルォ ロ基であ り 、 A⁴は水 素原子又はメチル基であ り 、 A^sは水素原子又はメチル 基である） のア ミ ノ グリ コ シル基であるか、 あるいは 次式
b
(但し 、 k^z、 A⁴及び A^sは夫々 に前記と 同 じ意味をも つ）の 4にエノ ア ミ ノ グリ コ シル基であ り、 また G²は水 素原子又は次式
(但し B¹は水素原子又はメチル基であ リ 、 B²及び B³は 夫々 に水素原子、 水酸基又はメ チル基であ り 、 B⁴は水 素原子又はヒ ド ロ キシメチル基（-CH_z0H)である）の 3' ア ミ ノ -3" -デォキシグリ コ シル基である か、 あるいは 次式
(但し B¹ , B²、 B³及び B⁴は夫々 に前記と同 じ意味をも つ）の 2"-ァ ミ ノ - 2"-デォキシグリ コ シル基である〕 で 示される 4- 0- (ア ミ ノ グリ コ シル） -又は 4， 6-ジ -0- (ァ ミ ノ グリ コ シル） - 2， 5-ジデォキシ - 5， 5-ジフルォロス ト レプタ ミ ン誘導体、 及びその製薬学的に許容される 酸付加塩。
2 . 次の一般式
〔式中、 、 A²、 A³、 A⁴及び A^s、 並びに B B^z、 B³及 び B⁴は請求の範囲 1 に記載の一般式（ I )において定義 されたと同 じ意味をもつ〕 で示される 4 , 6-ジ -0- (ア ミ ノ グリ コ シル） - 2， 5-ジデォキシ - 5， 5 - ジフルォロス ト レプタ ミ ン誘導体であ り 、 そ してカナマイ シン A誘導 体、 カナマイ シン B誘導体、 ゲンタ ミ シン 誘導体、 ゲンタ ミ シン C_{l a}誘導体又はゲンタ ミ シン C₂誘導体あ るいはサガミ シ ン誘導体に厲する化合物である請求の 範囲 1 に記載のス 卜 レプタ ミ ン誘導体。
3. 次の一般式
〔式中、 （0 A^z及ぴ A³は共に水酸基であるか、 あるい は（Ϊ ) Α^ζは水素原子で A³が水酸基であるか、 あるいは (ϊ) Α²及び Α³は共に水素原子である〕 で示される化合 物である、 即ち（ i ) 5-デォキシ -5， 5-ジフルォロカナマ ィシン A又は（ϊ) 5，3' -ジデォキシ -5，5-ジフルォ口力 ナマイ シ ン A又は（S) 5， 3'，4 ト リデォキシ - 5， 5-ジ フルォロカナマイシン Aである請求の範囲 1又は請求 の範囲 2 に記載のス ト レプタ ミ ン誘導体。
4. 次の一般式
〔式中、 （i) A²及び A³は共に水酸基であるか、 あるい は（ϊ) A^zは水素原子で A³は水酸基であるか、 あるいは (i)A²及ぴ A³は共に水素原子であるか、 あるいは（i )A^z はフルォ ロ基で A³が水酸基であるか、 あるいは（Ϊ ) A²δ はフルォ ロ基で A³が水素原子である〕 で示される化合 物である、 即ち（i) 5-デォキシ -5，5-ジフルォロカナマ イ シン B又は（ ϊ ) 5， 3 -ジデォキシ - 5， 5-ジフルォロカ ナマイ シン B又は（ϋ) 5, 3'，4'-ト リ デォキシ -5，5-ジフ ルォロカナマイ シン Β又は ） 5，3'-ジデォキシ -5， 5，0 3 ト リ フルォロカナマ イシン B又は（v)5，3 4 卜 リ デォキシ -5， 5， 3'-ト リ フルォロカナマイ シン Bである 請求の範囲 1 又は請求の範囲 2 に記載のス ト レプタ ミ ン誘導体。 5
5. 次の一般式
〔式中、 （i) A²及び A³は共に水素原子であって A⁴及び A^sは共にメチル基であるか、 あるいは（Ϊ) A^z、 A³ , A⁴ 及ぴ A^sが共に水素原子である か、 あるいは ) A² , A^J 及び A^sが共に水素原子であっ て A⁴はメチル基である力、、 あるいは ） A^z、 A³及び が共に水素原子であって A^s はメチル基である〕 で示される化合物である、 即ち（i) 5-デォキシ -5, 5-ジフルォロゲンタ ミ シン 又は（ϊ) 5- デォキシ - 5， 5-ジフルォ ロゲンタ ミ シン _a又は（ϋ) 5- デォキシ - 5， 5-ジフルォロゲンタ ミ シン C₂あるいは （ ) 5-デォ キシ - 5， 5 - ジフルォロサガミ シンである請求の 範囲 1 又は請求の範囲 2 に記載のス ト レプタ ミ ン誘導 体。
6. 次の一般式
〔式中、 （i) R¹は水素原子で A²、 A⁴及び A^sが共に水素 原子であるか、 あるいは（Ϊ) R¹はェチル基でで A²、 A⁴ 及び A^sが共に水素原子である〕 で示される化合物であ る、 即ち （i) 5-デォキシ -5,5-ジフルォロシソ ミ シン 又は （ S ) 5-デォキシ - 5， 5-ジフルォロネチルミ シンで ある請求の範囲 1 に記载のス ト レプタ ミ ン誘導体。
7. 次の一般式
A^SHN-CH-A⁴
(Ic) 〔式中、 n は 1〜 3 の整数であ り 、 A¹, A^z , A³、 A⁴及 び ⁵、 並びに B¹ , B^z、 B³及び B⁴は夫々 に請求の範囲 1 に記載の一般式（ I )において又は請求の範囲 2 に記載 の一般式（ l a) において定義されたと 同 じ意味をもつ〕 で示される 1-Ν-( α -ヒ ド ロ キシ - ω -ア ミ ノ アルカ ノィ ル） -4,6-ジ -0- (ア ミ ノ グリ コ シル） -2，5-ジデォキジ- 5，5-ジフルォ ロ ス 卜 レプタ ミ ン誘導体である請求の範 囲 1 に記載のス ト レプタ ミ ン誘導体。
8. 次の一般式
〔式中、 n は 1〜 3 の整数であ り 、 （i) A²及び A³は共 に水酸基である力、、 あるいは（ϊ) A²は水素原子で A³は 水酸基である 力、、 あるいは（ϋ) Α²及び Α³は共に水素原 子である〕 で示される化合物である、 即ち U)5-デォ キシ - 5， 5-ジフルォロカナマイ シン A又は（ S ) 5， 3 ' -ジ デォキシ -5，5-ジフルォロ カナマィ シン 又は（1)5,3^/ ' - ト リ デォキシ - 5， 5-ジフルォ ロ カナマイ シン Aの何
2
5 れかの 1-N- ( α -ヒ ド ロ キシ - ω -ア ミ ノ アノレカ ノ ィノレ） 誘導体である請求の範囲 1 又は請求の範囲 7 に記載の ス ト レプタ ミ ン誘導体。
9. 次の一般式
〔式中、 II は 1〜 3 の整数であ り、 (i) A²及び A³は共 丄 5 に水酸基であるか、 あるいは（ϊ) A^zは水素原子で A³は 水酸基である か、 あるいは（ϋ) Α²及ぴ Α³は共に水素原 子である か、 あるいは ） A²はフルォロ基で A³が水酸 基であるか、 あるいは ） A²はフルォロ基で A³が水素 原子である〕 で示される化合物である、 即ち （i)5-デ
20 ォキシ -5， 5-ジフルォロ カナマイ シン B 又は（ϊ) 5,3'- ジデォキシ- 5， 5-ジフルォロカナマイ シン B又は（ϋ) 5， 3 4 ト リ デォキシ -5， 5-ジフルォロカナマイ シン Β 又は ）5，3^/-ジデォキシ-5，5，3'- ト リ フルォロカナマ イ シン Β 又は ） 5，3'，4 ト リ デォキシ -5，5，3 ト リ フゾレオ 口 カ ナマ イ シン Β の何れかの 1-N- ( α -ヒ ド ロ キ シ - ω -ア ミ ノ アルカ ノ ィル） 誘導体である請求の範囲 1 又は請求の範囲 7 に記載のス ト レプタ ミ ン誘導体。
10. 次の一般式
〔式中、 η は 1〜 3 の整数であ り 、 (i) 及び A³共に 水素原子であって 及び A^sは共にメチル基であるか、 あるいは（Ϊ) A²、 A³、 A⁴及び A^sが共に水素原子である 力、、 あるいは（ϊ) A²、 A³及び^が共に水素原子であつ て A⁴はメチル基である か、 あるいは ） Α²、 Α³及び A⁴ が共に水素原子であっ て、 Α^δはメチル基である〕 で示 される化合物である、 即ち 0)5-デォキシ -5, 5-ジフル ォ ロゲンタ ミ シン 又は（ ϊ ) 5-デォキシ - 5， 5-ジフルォ ロゲンタ ミ シン _a 又は（i) 5-デォキシ -5， 5-ジフルォ ロ ゲンタ ミ シ ン C₂あ る いは（i ) 5-デォ キ シ -5，5-ジ フゾレ ォ ロサガミ シンの何れかの 1-N- ( α -ヒ ド ロ キシ - ω -ァ ミ ノ アルカ ノ ィル） 誘導体である請求の範囲 1 又は請 求の範囲 7 に記載のス 卜 レブタ ミ ン誘導体。
11. 次式
で示される 5-デォキシ -5，5-ジフルォロセルダマイ シ ン . フ ァ ク タ 一 3である請求の範囲 1 に記載のス ト レ プタ ミ ン誘導体。
12. 次の一般式
〔式中、 R G¹及び G²は請求の範囲 1 に記載された一 般式（ I )で定義されたと同 じ意味をもつ〕 で示された 4-0- (ァ ミ ノ グリ コ シル） -又は 4，6-ジ-0-(ァ ミ ノ ダリ コ シル） - 2， 5-ジデォキシ -5， 5 - ジフルォロ ス 卜 レプタ ミ ン誘導体を有効成分と して含み且つ製薬学的に許容 でき る担体を含むこ と を特徴とする殺菌剤組成物。
13.
〔式中、 X 及び X'は各々 が同一である又は異なるア ミ ノ保護基でぁ リ 、 Υ はヒ ド ロ キシル保護基であ り 、 A^a は保護された水酸基又は保護されたア ミ ノ基であ り、 A^b及び Α は夫々 に水素原子、 保護された水酸基又はフ ルォ 口基であ リ 、 A^dは水素原子又はメチル基であ り 、 即ち一般式（ I )における A⁴と同 じであ り 、 A^eは水素原 子又はメチル基であ り 、 即ち一般式（ I )における A^sと 同 じであ り ； また B^aは水素原子又はメチル基であ り 、 即ち一般式（ I )における B¹と同 じであ り 、 B^b及ぴ8 は 夫々 に水素原子、 保護された水酸基（0Y)又は別種の ヒ ド ロ キシル保護基で保護された水酸基（ΟΥ') 又はメチ ル基であ り 、 B^dは水素原子又はヒ ド ロ キシル部分を保 護されたヒ ド ロ キシメチノレ基（-CH₂0Y)であ り 、 は Y と は異なる ヒ ド ロ キシル保護基である〕 で示される力 ナマイ シン A、 デォキシカナマイ シン A、 ジデォキシ カナマイ シン A、 カナマイ シン B 、 デォキシカナマイ シン B 、 ジデォキシカナマイ シン B 、 3 フルォロ - 3 ' -デォキシカナマイ シン B 、 3 フルォロ -3'， -ジデ ォキシカナマイ シン B 、 ゲンタ ミ シン d、 ゲンタ ミ シ ン Ci _a 又はゲンタ ミ シン C₂あるいはサガミ シンの N， 0- 保護された 5-ケ ト化誘導体を、 非極性有機溶媒中で次 式
N— SF: (m)
R²
〔式中、 R²は炭素数 1〜4 のアルキル基である〕 のジ アルキノレア ミ ノサルフ ァ ー ' ト リ フノレオライ ド又は次 式
R^ZN-S F_Z-NR² (ΠΙ') 〔式中、 R²は前記と同 じ意味をもつ〕 のビス （ジアル キルァ ミ ノ） サルフ ァー · ジフルオライ ド又はこれら と均等な弗素化剤と反応させて式（ Π )の 5 -ケ ト化誘導 体の 5位にあるケ トン基をジ弗素化させ、 これによ リ 次の一般式
〔式中、 X、 X Y, A^a. A^b、 A^c、 A^d、 A^e、 B^a、 B^b、 B^c 及び B^dは前記と同 じ意味をもつ〕 で示される N，0-保護 された 2，5-ジデォキシ -5，5 - ジフルォ ロ ス ト レプタ ミ ン誘導体を生成させ、 次いでこの式（IV)の化合物から 残留のァ ミ ノ保護基（Χ、 Χ') 及びヒ ドロ キ シル保護基 (Υ、 Υ') を常法で脱離させる こ と を特徴とする、 次の
(la)
〔式中、 、 A²、 A³、 A⁴及び A^s並びに B ¹ , B²、 B³及び B⁴は請求の範囲 2 に記載される式（ I a ) に定義された と同じ意味をもつ〕 で示される 4， 6-ジ - 0- (ア ミ ノグリ コシル） - 2， 5-ジデォキシ - 5， 5-ジフルォロス ト レプタ ミ ン誘導体の製造法。
14 . 一般式
〔式中、 X 及び X 'は各々が同一である又は異なるア ミ ノ保護基であ り、 及び は同一である又は異なるヒ ドロ キシル保護基であ り、 また場合によっては、 X と
Υ 'は連結して 1個のカルボ二ル基を形成して、 この力 ルポニル基によ リ 3"位ィ ミ ノ基と 位水酸基を同時に 保護しており、 さ らに R¹は水素原子又はェチル基であ る〕 で示されるシゾ ミ シン又はネチルミ シンの Ν， 0-保 護された 5-ケ ト化誘導体を、 非極性有機溶媒中で次式
〔式中、 R²は炭素数 1〜4のアルキル基である〕 のジ アルキルア ミ ノサルフ ァ ー ' ト リ フルオライ ド又は次 式
R²N— SF₂— NR² (ΠΤ) 〔式中、 R²は前記と同じ意味をもつ〕 のビス （ジアル キルァ ミ ノ） サルフ ァ 一 · ジフルオライ ド又はこれら と均等な弗素化剤と反応させて式（V)の 5-ケ 卜化誘導 体の 5位にあるケ トン基をジ弗素化させ、 これによ り 次式
〔式中、 X、 V , Υ、 Υ'及ぴ R¹は一般式（ V )において定 義されたと同じ意味をもつ〕 で示される 5-デォキシ- 5 5-ジフルォロシソ ミ シン又は 5-デォキシ - 5， 5-ジフル ォロネチルミ シンの Ν，0-保護された誘導体を生成させ 次いで式（VI)の N，0-保護誘導体から残留のア ミ ノ保護 基（X、 X 及ぴヒ ドロ キシル保護基（Υ、 Υつを常法で脱 離させる こ と を特徴とする、 次式
〔式中、 R¹は水素原子又はェチル基である〕 で示され る 5-デォキシ - 5， 5-ジフルォロ シソ ミ シン又は 5-デォ キシ - 5， 5-ジフルォロネチルミ シンの製造法。
15. 次式
NHX 〔式中、 X はァミ ノ保護基であ り、 Y はヒ ドロキシル 保護基である〕 で示されるセルダマイシン ' フ ァ クタ — 3の N，0-保護された 5-ケ ト化誘導体を、 非極性有機 溶媒中で次式
R^s
N-SF_; (m)
R
〔式中、 R²は炭素数 1〜4 のアルキル基である〕 のジ アルキルア ミ ノ サノレフ ァ ー · ト リ フノレオ ラ イ ド又は次 式
R²N-SF₂-NR^Z (ΠΤ) 〔式中、 R²は前記と同じ意味をもつ〕 のビス （ジルキ ルア ミ ノ ） サルフ ァ ー · ジフルオ ラ ィ ド又は これ ら と 均等な弗素化剤と反応させて、 式（YD)の 5-ケ ト化誘導 体の 5位にあるケ トン基を弗素化させ、 これによ り次 式
NHX 〔式中、 X 及び Yは前記と同 じ意味をもつ〕 で示され る N，0-保護された 5-デォキシ -5，5-ジフルォ ロセルダ マイ シン 'フ ァ ク タ 一 3 を生成させ、 次いでこの式（驚） の化合物から残留のァ ミ ノ保護基（X) 及びヒ ドロ キシ ル保護基（Y)を常法で脱離させる こ と を特徴とする、 次式
で示される 5-デォキシ -5 , 5-ジフルォロセルダマイ シ ン * フ ァ ク タ 一 3 の製造法。
16. 次の一般式
〔式中、 A¹, A² , A³、 A⁴及び A^s、 並びに B¹, B^z、 B^d及 ぴ B⁴は夫々 に請求の範囲 1 に記載の一般式（ I )におい て又は請求の範囲 2 に記載の一般式（ I a) において定 義されたと 同 じ意味をもつ〕 で示される 4， 6-ジ -0- (ァ ミ ノ グリ コ シル） - 2， 5-ジデォキシ - 5， 5 - ジフルォ ロス ト レプタ ミ ン誘導体、 あるいはこの式（ l a) の化合物 の 1位ア ミ ノ基以外のア ミ ノ基の一部又は全部をア ミ ノ保護基で保護された保護誘導体の 1位ア ミ ノ基を、 次の一般式
HOOC-CH-(CH₂)_n-NH₂ (K)
OH
〔式中、 n は 1〜 3の整数である〕 で示される α - ヒ ド ロ キシ - ω -ア ミ ノ アルカ ン酸又はこのア ミ ノアルカ ン酸のア ミ ノ基をア ミ ノ保護基で保護された保護誘導 体と反応させ、 こ う して得られた 1-N-ァシル化反応生 成物から、 残留 したァ ミ ノ保護基がある場合には、 ァ ミ ノ保護基を次いで脱離させる こ と から成る、 次の一
〔式中、 A¹ , A²、 A³、 A⁴及ぴ A^s、 並びに B B^z、 B³及 ぴ B^s、 さ ら に n は夫々 に前記と 同 じ意味をもつ〕 で示 される 1-Ν-( α -ヒ ドロ キシ - ω -ア ミ ノアノレカ ノィル） - 4,6-ジ -0- (ァ ミ ノ グリ コ シル） -2，5-ジデォキシ -5，5- ジフルォ ロ ス 卜 レプタ ミ ン誘導体の製造法。

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公开号 | 公开日 | 专利标题

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同族专利:

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引用文献:

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法律状态:
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JP2/221085||1990-08-24||EP91914768A| EP0546179B1|1990-08-24|1991-08-22|4-o-- or 4,6-di-o--2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptamine derivative and production thereof|

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DE69124700T| DE69124700T4|1990-08-24|1991-08-22|4-0--oder 4,6-di-0--2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptaminderivat und seine herstellung|

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US08/039,447| US5527781A|1990-08-24|1991-08-22|4-O-- or 4,6-di-O--2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptamine derivatives|

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DE69124700A| DE69124700D1|1990-08-24|1991-08-22|4-0--oder 4,6-di-0--2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptaminderivat und seine herstellung|